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Entresto

全部名称：: 沙库巴曲缬沙坦钠、诺欣妥、Entresto、Sacubitril Valsartan Sodium

适应症：: 慢性心力衰竭

上市状态：: 已批准上市

生产药企：: 诺华

规格：: 50mg；100mg；200mg

处方药物

关注度 5974

什么是Entresto？

Entresto 是一种口服的处方心脏药物，含有两种降压药：sacubitril 和 valsartan。Entresto 用于治疗慢性（长期）心力衰竭的成人患者，以帮助降低死亡和住院的风险，并用于治疗某些年龄在 1 岁及以上的有症状的心力衰竭儿童。

从 Entresto 中获益最多的成年人左心室射血分数 (LVEF) 低于正常水平（这意味着心脏不能泵送正常量的血液到全身）。

Entresto 含有 sacubitril 和 valsartan，这两种成分具有不同的作用机制。Sacubitril 通过阻断一种称为中性肽链内切酶 (neprilysin) 的酶起作用，这种酶会分解体内的某些肽。这增加了体内有益肽的水平，这些肽可以放松血管并促进钠和水排泄到尿液中，从而降低血压。Valsartan 阻断一种称为血管紧张素 II 的激素的作用，这种激素可以使血管收缩并增加血压。Entresto 属于一种被称为脑啡肽酶抑制剂-血管紧张素受体拮抗剂（ARNi）的药物类别。

Entresto 于 2015 年 7 月 7 日获得 FDA 批准。Entresto 以口服片剂的形式提供，并且有 Entresto Sprinkle 可以撒在食物上服用。通用版 Entresto 片剂则以 sacubitril 和 valsartan 的形式提供。

与Entresto类似的药物都有哪些？

Entresto的副作用有哪些？

不良反应
由于临床试验是在不同条件下开展的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在其他临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且在临床试验中观察到的这种药物的不良反应发生率可能无法反映实际应用中观察到的发生率。
射血分数降低的慢性心力衰竭

本品可导致以下具有临床意义的不良反应：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症，详见【注意事项】。
临床试验经验：
PARADIGM-HF试验中，在进入比较沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥®）和依那普利的随机双盲阶段之前，要求受试者完成分别为期 15 天和 29 天（中位值）序贯的依那普利导入期和诺欣妥®导入期。依那普利导入期有 1102 名患者（10.5% ）永久终止研究，5.6% 是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.7% ）、高钾血症（1.7% ）和低血压（1.4% ）。诺欣妥®导入期，另外 10.4% 的患者永久终止治疗，5.9% 是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.8% ）、低血压（1.7% ）和高钾血症（1.3% ）。由于这一导入期设计，下面描述的不良反应发生率低于预期的实际应用中的发生率。

双盲阶段评价了 4203 名诺欣妥®治疗患者、4229 名依那普利治疗患者的安全性。 PARADIGM-HF研究中，随机至诺欣妥®组的患者接受长达 4.3 年的治疗，中位暴露持续时间为 24 个月；3271 名患者接受了一年以上的治疗。450 名（10.7% ）诺欣妥®治疗患者、516 名（12.2% ）依那普利治疗患者在双盲阶段因不良事件终止治疗。
双盲阶段 ≥ 5% 诺欣妥®治疗患者发生的不良反应如表 1 所示。

表 1. 双盲阶段 ≥ 5% 诺欣妥®治疗患者报告的不良反应

PARADIGM-HF试验中，依那普利导入期和诺欣妥®导入期的血管性水肿发生率均为 0.1% 。双盲阶段，诺欣妥®治疗患者血管性水肿发生率高于依那普利治疗患者（分别为 0.5% 和 0.2% ）。诺欣妥®治疗的黑人患者和依那普利治疗的黑人患者中血管性水肿发生率分别为 2.4% 和 0.5% （参见【注意事项】）。

在PARADIGM-HF研究的双盲阶段，依那普利组、诺欣妥®组的体位性低血压发生率分别为 1.1% 、2.1% 。与依那普利治疗患者比（1.3% ），1.9% 的诺欣妥®治疗患者报告了跌倒。

实验室异常
血红蛋白和红细胞压积
在 PARADIGM-HF 研究的双盲阶段，诺欣妥®组和依那普利组均有大约 5% 的治疗患者观察到血红蛋白/红细胞压积降低＞ 20% 。
血清肌酐
依那普利导入期 1.4% 的患者、诺欣妥®导入期 2.2% 的患者观察到血清肌酐升高＞ 50% 。双盲治疗阶段，诺欣妥®组和依那普利组均有大约 16% 的患者血清肌酐升高＞ 50% 。
血清钾
依那普利和诺欣妥®导入期，均观察到大约 4% 患者的钾浓度＞ 5.5mEq/L。双盲治疗阶段，诺欣妥®组和依那普利组均有大约 16% 的患者钾浓度＞ 5.5mEq/L。
原发性高血压
临床试验经验：
在包括 7000 多名高血压患者的多个临床试验中（3500 多名接受诺欣妥®治疗），评价了诺欣妥®的安全性。

在研究 A2315 中，各治疗组中导致永久终止治疗的不良事件发生率较低且相似：诺欣妥®治疗组为 0.9% （9/952 名患者），奥美沙坦治疗组为 1.2% （6/486 例患者）。0.2% 的诺欣妥®治疗患者（2/950 名患者）和 0.2% 的奥美沙坦治疗患者（1/484 名患者）报告了导致治疗终止的低血压。

诺欣妥®治疗组 1% 以上的患者发生且发生率高于奥美沙坦治疗患者的唯一不良反应是头晕，分别为 1.5% （49/3272 名患者）0.9% （12/1352 名患者）。
实验室异常
在研究 A2315 中，没有证据表明任一治疗对血钾水平产生任何有临床意义的影响，也没有证据表明存在任何重大的药物性肝损伤或肾损伤。其他大多数实验室检查结果总体无显著意义，且所有组间的数据均相当。
血红蛋白和红细胞压积
研究 A2315 中，在 0.1% （1/921 名）诺欣妥®治疗患者和 0.2% （1/474 名）奥美沙坦治疗患者中观察到血红蛋白比基线下降＞ 20% 。

研究 A2315 中，在 0.1% （1/920 名）诺欣妥®治疗患者和 0.4% （2/474 名）奥美沙坦治疗患者中观察到红细胞压积比基线下降＞ 20% 。
血清肌酐
研究 A2315 中，在 0.5% （5/938 名）诺欣妥®治疗患者和 0.4% （2/479 名）奥美沙坦治疗患者中观察到血清肌酐比基线升高＞ 50% 。

血清钾

研究 A2315 中，在约 0.1% （1/938 名）诺欣妥®治疗患者和 0.2% （1/479 名）奥美沙坦治疗患者中观察到钾浓度＞ 5.5mEq/L。
上市后经验：

以下药物不良反应来自于诺欣妥®上市后的自发报告病例和文献病例。由于不良反应由规模大小不确定的人群自发报告，因此无法准确估算其发生频率。

超敏反应（包括皮疹、瘙痒和过敏反应）

Entresto 最常见的副作用包括：

低血压
高钾血症
咳嗽
头晕
肾功能问题。

严重副作用和警告

Entresto 对胎儿毒性（对未出生婴儿的伤害）有黑框警告。

Entresto 或 Entresto Sprinkle 可以对您的未出生婴儿造成伤害或导致死亡。如果您计划怀孕，请与您的医生讨论其他治疗心力衰竭的方法。如果您怀孕了，请勿使用 Entresto。如果您怀孕了，请立即停止使用并告知您的医生。如果您在第二或第三孕期期间服用该药物，Entresto 可能会对未出生的婴儿造成伤害或导致死亡。

Entresto 可能会引起称为血管性水肿的严重过敏反应，这可能会引起面部、嘴唇、舌头和喉咙的肿胀，可能导致呼吸困难和死亡。如果您出现血管性水肿症状或呼吸困难，请立即寻求紧急医疗帮助，并且不要再服用 Entresto。非洲裔美国人或以前有过血管性水肿的人患血管性水肿的风险更高。如果您对沙库必曲、缬沙坦（Diovan）、Entresto 或片剂或颗粒中的任何非活性成分过敏，或者您曾因血管性水肿（皮肤下的严重肿胀）或其他降压药如：

ACE抑制剂，例如苯那普利、卡托普利、依那普利或赖诺普利，或
ARB，例如坎地沙坦、伊贝沙坦、洛萨坦或替米沙坦。

如果对 Entresto 出现过敏反应的迹象，例如荨麻疹；呼吸困难；或面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀，请立即寻求紧急医疗帮助。

Entresto 不应与ACE抑制剂一起服用，或在服用ACE抑制剂后36小时内服用。如果您患有糖尿病或肾病，不要将 Entresto 与含有阿利吉仑（商品名 Tekturna 或 Tekamlo）的任何药物一起使用。

低血压 是在使用 Entresto 治疗期间常见的，尤其是如果您还服用利尿剂（水丸）。如果您感到头晕或极度疲劳（疲劳），请立即联系您的医生。

肾功能问题 在使用 Entresto 治疗期间也很常见，可能很严重，并可能导致肾功能衰竭。您的医疗保健提供者会在治疗期间检查您的肾功能。Entresto 还可能增加血液中钾的水平，您也会被监测这种情况。

血液中钾含量增加（高钾血症）。在使用 Entresto 治疗期间，血液中的钾含量增加是很常见的。您的医生会在治疗期间检查您的钾血水平。

如果您出现以下情况，请立即联系您的医生：

感觉头昏眼花，像要晕倒一样
极度疲劳
高钾血症 - 心率缓慢、脉搏微弱、肌肉无力、刺痛感或
肾功能问题 - 尿量极少或无尿、排尿疼痛或困难、脚踝或脚部肿胀、感觉疲劳或气短。

这并不是副作用的完整列表，其他副作用也可能发生。关于副作用，请向您的医生咨询医疗建议。您可以向美国食品药品监督管理局（FDA）报告副作用，电话是 1-800-FDA-1088。

特别注意事项

在使用Entresto之前，请告知您的医生您所有的医疗状况，包括以下情况：

是否有遗传性血管性水肿的病史
是否有肾脏或肝脏问题
是否有糖尿病
是否怀孕或计划怀孕
是否正在哺乳或计划哺乳。

怀孕

如果您怀孕了，请勿使用Entresto。如果您怀孕了，请立即停药并告知您的医生。如果您在怀孕的第二或第三孕期服用该药物，Entresto可能会对未出生的婴儿造成伤害甚至导致死亡。如果您是育龄女性，您的医生可能会要求您在开始使用Entresto前进行妊娠试验，并且在服药期间应采取有效的避孕措施。

哺乳

目前尚不清楚Entresto或Entresto Sprinkle是否会进入您的母乳。治疗期间不应哺乳。请与您的医疗保健提供者讨论在此期间喂养宝宝的最佳方式。

哪些其他药物会影响Entresto？

药物相互作用
禁忌合用：

ACEI：诺欣妥®禁忌合用 ACEI，因为在抑制脑啡肽酶（NEP）的同时应用 ACEI 可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂 ACEI 36 小时之后才能开始应用诺欣妥®。必须在应用最后一剂诺欣妥®36 小时之后才能开始应用 ACEI（参见【禁忌】和【用法用量】）。

阿利吉仑：在 2 型糖尿病患者中，诺欣妥®禁忌合用阿利吉仑（参见【禁忌】）。肾功能损害（eGFR＜60 mL/min/1.73 m2）患者应用本品时避免合用阿利吉仑。

不推荐合用：

由于本品含有血管紧张素 II 受体拮抗剂缬沙坦，应避免合用 ARB（参见【注意事项】）。

需谨慎的合并用药：

他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制 OATP1B1 和 OATP1B3 转运蛋白的作用，因此诺欣妥®可能会增加 OATP1B1 和 OATP1B3 底物（例如他汀类药物）全身暴露量。合用诺欣妥®时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至 2 倍，AUC 最高增加至 1.3 倍。因此，诺欣妥®合用他汀类药物时应谨慎。诺欣妥®合用辛伐他汀时，未观察到有临床意义的药物相互作用。

西地那非：与诺欣妥®单独给药相比，高血压患者在诺欣妥®达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低。因此，应用诺欣妥®患者在开始应用西地那非或其他 5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）抑制剂时应谨慎。

合用有可预见的相互作用：

钾：在合用保钾利尿剂（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如，螺内酯、依普利酮）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。如果诺欣妥®合用这些药物，建议监测血清钾（参见【注意事项】）。

非甾体类抗炎药（NSAID，包括选择性环氧化酶-2 抑制剂（COX-2 抑制剂））：在老年患者、血容量不足患者（包括应用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者中，诺欣妥®合用 NSAID 时可能使肾功能损害加重的风险增加，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，建议合用诺欣妥®和 NSAID 的患者在开始治疗或调整治疗时进行肾功能监测。这些效应通常是可逆的。应定期监测肾功能。

锂剂：尚未研究诺欣妥®与锂剂之间的药物相互作用可能性。在锂剂合用 ACEI 或 ARB 期间已经有血清锂浓度可逆性升高和毒性的报告。如果合并使用利尿剂，则锂剂毒性风险可能会进一步增加。因此，在诺欣妥®与锂剂合用期间应密切监测血清锂水平。

转运蛋白：沙库巴曲活性代谢产物（LBQ657）和缬沙坦是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 OAT3 的底物；缬沙坦也是一种 MRP2 底物。因此，在诺欣妥®合用 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 抑制剂（例如利福平，环孢菌素）或 MRP2 抑制剂（例如利托那韦）时可能增加 LBQ657 或缬沙坦的全身暴露量。在开始或结束合用这类药物时需谨慎。

无明显的相互作用：

诺欣妥®合用呋塞米、地高辛、华法林、氢氯噻嗪、氨氯地平、奥美拉唑、卡维地洛、静脉注射硝酸甘油、或左炔诺孕酮/炔雌醇复方制剂时，没有观察到具有临床意义的药物相互作用。预计与阿替洛尔、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之间不存在相互作用。

诺欣妥®与二甲双胍合用会使二甲双胍的 Cmax和 AUC 均下降 23% 。这些结果的临床意义仍未知。因此，在接受二甲双胍的患者开始诺欣妥时需评估患者的临床状态。

CYP 450 相互作用：

体外代谢研究表明基于 10 粒/板 × 5 板/盒的药物相互作用可能性低，因为诺欣妥®经 CYP450 酶途径的代谢有限。诺欣妥®对 CYP450 酶不具有诱导或抑制作用。

请告知您的医生您正在使用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素以及草药补充剂。Entresto或Entresto Sprinkle 与某些其他药物同时使用时可能会影响彼此或引起严重的副作用。尤其是如果您正在使用以下药物，请务必告知您的医生：

阿托伐他汀（Lipitor）
钾补充剂或盐替代品
非甾体抗炎药（NSAIDs）
锂制剂
其他用于高血压或心脏问题的药物，如ACE抑制剂、ARB或阿利吉仑
利尿剂或“水丸”
非甾体抗炎药（NSAIDs）- 阿司匹林、布洛芬（Advil, Motrin）、萘普生（Aleve）、塞来昔布、双氯芬酸、吲哚美辛、美洛昔康等。

此列表并不完整。其他药物可能会与沙库巴曲和缬沙坦发生相互作用，包括处方药和非处方药、维生素以及草药产品。本用药指南未列出所有可能的相互作用。

Entresto的用法用量

儿童用药
尚未确定诺欣妥®在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

老年用药
尚未观察到老年（ ≥ 65 岁）或高龄（ ≥ 75 岁）患者与总体人群之间存在有临床相关性的药代动力学差异（参见【药代动力学】）。

请严格按照医生的指示服用Entresto或Entresto Sprinkle。您的医生可能会偶尔调整剂量以确保您获得最佳效果。不要在比推荐剂量更大或更小的情况下使用此药，或使用时间超过推荐时长。

Entresto或Entresto Sprinkle 每日两次服用。

如果自己或孩子无法吞咽药片，或者没有开处方强度的药片，您可以将Entresto药片配制成液体（口服）混悬液，或者使用Entresto Sprinkle。

您的药剂师会为您准备Entresto药片的口服混悬液。
在测量剂量之前，请摇匀口服混悬液（液体）。
使用提供的计量注射器或适当的量具。不要使用厨房勺子。

如果您或孩子被开处了Entresto Sprinkle：

打开胶囊，并将口服颗粒撒在1到2茶匙的软食上。立即服用。
不要吞服胶囊。
不要咀嚼或碾碎口服颗粒。
使用胶囊中的所有口服颗粒。不要试图用部分胶囊来配制剂量。
不要通过鼻胃管（NG管）、胃造口管（G管）或其他喂养管服用或给予Sprinkle，因为颗粒可能会堵塞管道。

如果我错过了一次应该怎么办？

如果您错过了剂量，请在记得时尽快服用。如果接近下次 scheduled 剂量的时间，则跳过漏服的剂量。不要为了弥补漏服的剂量而额外服用药物。

如果我使用过量了应该怎么办？

剂量是根据儿童的体重计算的。如果孩子体重增加或减少，孩子的剂量需求可能会改变。如果您服用过量的Entresto或Entresto Sprinkle，请立即联系您的医生，并寻求紧急医疗救助。

如何贮存

将Entresto片剂或Entresto Sprinkle口服颗粒存放在室温（68°F至77°F，即20°C至25°C）下。

防潮。

将已配制成口服混悬液的Entresto瓶存放在低于77°F（25°C）的室温下，最多可存放15天。

不要冷藏已配制成口服混悬液的片剂。

放在儿童接触不到的地方。