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Vyndaqel

全部名称：: 氯苯唑酸胶囊、氯苯唑酸、tafamidis meglumine、Vyndaqel

适应症：: 心肌病

上市状态：: 已批准上市

生产药企：: 辉瑞公司（ Pfizer Limited）

规格：: 20mg*30粒

处方药物

关注度 1849

什么是Vyndaqel？

【适应症】
本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），以减少心血管死亡及心血管相关住院。

【用法用量】
推荐用量：本品 61 mg 每日一次口服。
本胶囊应整粒吞服，不应压碎或切碎。
如果漏服一次剂量，应指导患者记起后立即服药，或跳过漏服剂量，并按照常规用药时间服用下一剂药物。切勿服用双倍剂量。

本品 61 mg 在稳态下生物等效于 80 mg 氯苯唑酸葡胺（4 粒 20 mg 氯苯唑酸葡胺软胶囊）。但以毫克计，本品与氯苯唑酸葡胺软胶囊不可替换使用。

【不良反应】
临床试验经验
由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用中的不良反应发生率。

该数据反映了 377 例 ATTR-CM 患者接受氯苯唑酸葡胺 20 mg 或 80 mg 每日一次给药，平均用药时间 24.5 个月（范围 1 天至 111 个月）的安全性情况。
不良事件评估来自氯苯唑酸葡胺进行的 ATTR-CM 临床试验，主要基于一项为期 30 个月的安慰剂对照试验（参见【临床试验】）。氯苯唑酸葡胺 20 mg（n = 88）或 80 mg（n = 176；以 4 粒 20 mg 胶囊给药）治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂组（n = 177）相似。
在这项为期 30 个月的安慰剂对照试验中，氯苯唑酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯唑酸葡胺 80 mg 组、氯苯唑酸葡胺 20 mg 组和安慰剂组中这一比例分别为 12（7%）、5（6%）和 11（6%）。

【禁忌】
对活性成分或其中的任何辅料存在过敏反应者禁用。

【注意事项】
根据动物研究的结果，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成伤害（参见【药理毒理】）。
有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸软胶囊期间使用适当的避孕措施。由于本品半衰期长，应在停止本品治疗后继续使用适当的避孕措施 1 个月。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。
哺乳
动物研究数据，氯苯唑酸可分泌至大鼠乳汁中。如果药物可分泌至动物乳汁中，则该药物也可能分泌至人乳汁中。动物研究结果表明，母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应。因此，建议患者在接受本品治疗期间不要进行母乳喂养。

【儿童用药】
本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】
老年患者（ ≥ 65 岁）无需调整剂量（参见【药代动力学】）。在临床研究的总患者人数（n = 441）中，90.5% 的患者年龄 ≥ 65 岁，中位年龄为 75 岁。

【药物相互作用】
氯苯唑酸在人体内可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）（参见临床研究）。氯苯唑酸和 BCRP 底物的联用可能增加转运蛋白底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）的暴露以及底物相关毒性风险。监测 BCRP 底物相关毒性的迹象，并适当调整底物的用药剂量。

临床研究：
CYP3A4 底物：在氯苯唑酸葡胺 20 mg 每日一次给药 14 天的给药方案之前及之后单剂量给予 7.5 mg 咪达唑仑（CYP3A4 的一种底物）时，在咪达唑仑药代动力学或其活性代谢物（1-羟基咪达唑仑）形成方面未见有临床意义的差异。
BCRP 底物：氯苯唑酸抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。在一项健康受试者参与的临床研究中，以每日 61 mg 的剂量多次给药，BCRP 的底物瑞舒伐他汀的 AUCinf 和 Cmax 分别增加了 96.75% 和 85.59%。
体外研究
细胞色素 P450 酶：氯苯唑酸可诱导 CYP2B6 和 CYP3A4，但不诱导 CYP1A2。氯苯唑酸对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5 或 CYP2D6 没有抑制作用。
UDP 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）：氯苯唑酸对 UGT1A1 的肠道活性有抑制作用，但对其他 UDP 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）无诱导或抑制作用。
转运蛋白系统：体外研究和模型预测表明，在临床相关浓度下，氯苯唑酸抑制有机阴离子转运蛋白 OAT1 和 OAT3 的可能性较低。氯苯唑酸未显示出对多药耐药蛋白（MDR1）（也称为 P-糖蛋白；P-gp）、有机阳离子转运蛋白 OCT2、多药及毒素外排转运蛋白 MATE1 和 MATE2K 以及有机阴离子转运多肽 OATP1B1 和 OATP1B3 的潜在抑制作用。

【药物过量】
关于药物过量的临床经验极少。在临床试验期间，2 例患者意外单剂量摄入氯苯唑酸葡胺 160 mg，未发生不良事件。在一项临床试验中给予健康志愿者的氯苯唑酸葡胺最高剂量为单剂量 480 mg。在该剂量下，报告了 1 例轻度麦粒肿不良事件。

【毒理研究】
遗传毒性
氯苯唑酸葡胺 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺 5、15、30 mg/kg/天（以氯苯唑酸计），雄性大鼠于交配前 28 天至交配期间给药，雌性大鼠于交配前 15 天至妊娠第 7 天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响。未见不良影响剂量（NOAEL）为 30 mg/kg/天，以体表面积计算，约相当于本品人推荐剂量 61 mg/天的 4.8 倍。
妊娠大鼠于器官形成期经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天（以氯苯唑酸计）， ≥ 30 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量约相当于人推荐剂量 61 mg/天时暴露量的 9.5 倍）时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的 NOAEL 为 15 mg/kg/天（暴露量约相当于人推荐剂量 61 mg/天时暴露量的 6.4 倍）。
妊娠兔于器官形成期经口给予氯苯唑酸葡胺 0.5、2、8 mg/kg/天（以氯苯唑酸计），8 mg/kg/天（暴露量约相当于人推荐剂量 61 mg/天时暴露量的 9.1 倍）可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性； ≥ 0.5 mg/kg/天（暴露量约相当于人推荐剂量 61 mg/天时暴露量的 0.9 倍）可致胎仔骨骼变异发生率升高。
大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予氯苯唑酸葡胺 5、15、30 mg/kg/天（以氯苯唑酸计），15 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 61 mg/天的 2.4 倍）时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆损害）。大鼠围产期发育的 NOAEL 为 5 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 61 mg/天的 0.8 倍）。
致癌性
转基因 Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予氯苯唑酸葡胺剂量达 90 mg/kg/天（剂量以氯苯唑酸计，暴露量约相当于人体暴露量的 9.6 倍），未见肿瘤发生率增加。大鼠连续两年经口给予氯苯唑酸葡胺剂量达 30 mg/kg/天（剂量以氯苯唑酸计，暴露量约相当于人体暴露量的 17.8 倍），未见肿瘤发生率增加。

【药理作用】
氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白（TTR）的选择性稳定剂。氯苯唑酸在甲状腺素结合位点与 TTR 结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体（其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤）。

【药代动力学】
氯苯唑酸 61 mg 胶囊与氯苯唑酸葡胺胶囊 80 mg（以 4 粒 20 mg 胶囊给药）相比，其氯苯唑酸的稳态 Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的差异不具有临床意义。
单剂量（最多为 480 mg）或每日一次多剂量给药（最高剂量 80 mg，为批准推荐用量的 1-6 倍）时，氯苯唑酸的暴露量与剂量成比例增加。
氯苯唑酸葡胺 80 mg 单剂量和重复给药后的表观清除率相似。
吸收
氯苯唑酸在给药后 4 小时内达到中位峰浓度。
食物的影响：
在摄入高脂肪、高热量膳食后，氯苯唑酸的药代动力学未见有临床意义的差异。
分布
氯苯唑酸的表观稳态分布容积约为 18.5 L。氯苯唑酸在体外的血浆蛋白结合率>99%。氯苯唑酸主要与 TTR 结合。
消除
氯苯唑酸的平均半衰期约为 49 小时。氯苯唑酸的表观口服清除率为 0.263 L/hr。氯苯唑酸每天重复给药后，稳态下的药物蓄积程度约是单剂量给药后的 2.5 倍。
代谢
尚未充分表征氯苯唑酸的代谢过程。然而，已经观察到葡萄糖醛酸化代谢产物。
排泄

在氯苯唑酸葡胺 20 mg 单剂量口服给药后，可在粪便中回收大约 59% 的剂量（大多数
为原型药物），在尿液中回收大约 22% 的剂量（大多数为葡萄糖醛酸化代谢物）。
特殊人群
基于年龄、人种/种族（高加索人和日本人）或肾功能损害情况，未见氯苯唑酸的药代动力学有临床意义的差异。
肝功能损害患者
与健康受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh 评分为 7-9 分）患者的氯苯唑酸全身暴露量下降（约 40%）且清除率升高（约 68%）。由于中度肝功能损害受试者的 TTR 水平低于健康受试者，因此在这些患者中与 TTR 量相关的氯苯唑酸暴露量足以维持 TTR 四聚体的稳定化。与健康受试者相比，在轻度肝功能损害（Child-Pugh 评分为 5-6 分）患者中氯苯唑酸的药代动力学未见有临床意义的差异。尚不清楚重度肝功能损害对氯苯唑酸的影响。

【性状】
本品为红棕色不透明的椭圆形软胶囊，印有白色“VYN 61”字样，内容物为白色至粉红色混悬液。

【贮藏】
25°C 以下密封保存。

Vyndaqel（塔呋美替尼）是一种转甲状腺素蛋白稳定剂，可用于减少野生型或遗传性转甲状腺素介导的心肌病（ATTR-CM）引起的成人因心脏问题导致的死亡或住院。

Vyndaqel（塔呋美替尼）通过与转甲状腺素蛋白结合起作用，这种蛋白质主要由肝脏产生，但也少量存在于脑和视网膜的外层。转甲状腺素蛋白（TTR）负责将甲状腺激素甲状腺素和维生素A（视黄醇）运送到全身。Vyndaqel 稳定 TTR，帮助其保持在一起，并减缓危险沉积物的分解和积累，从而有助于减缓 ATTR-CM 的进展。

Vyndaqel 于 2019 年 5 月 3 日获得 FDA 批准。

Vyndaqel 和 Vyndamax 之间的区别在于它们所含的塔呋美替尼的形式。Vyndaqel 含有微粉化的甲基葡萄糖胺盐，而 Vyndamax 含有游离酸形式。Vyndamax 设计用于方便服用，每日只需一粒胶囊，而 Vyndaqel 需要每日四粒胶囊。两种药物均无仿制药可用。

与Vyndaqel类似的药物都有哪些？

警告提示

Vyndaqel 没有警告或禁忌。

Vyndaqel的副作用有哪些？

在Vyndaqel的临床试验期间报告的副作用发生率与安慰剂（一种无效治疗）相似。腹泻在上市后使用中被报道为可能的副作用。

服用Vyndaqel的人不需要进行额外的实验室检测或监测。
和任何药物一样，可能会出现超敏反应。如果你出现过敏反应的症状，如皮疹、呼吸困难或面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀，请立即寻求紧急医疗帮助。

有关副作用的医疗建议，请咨询您的医生。你可以向FDA报告副作用，电话是1-800-FDA-1088。

哪些其他药物会影响Vyndaqel？

请告知您的医疗保健提供者您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素以及草药补充剂。某些药物可能会影响Vyndaqel的作用效果，而Vyndaqel也可能会影响某些药物的作用效果。特别是如果您正在服用以下药物，请务必告知您的医疗保健提供者：

BCRP底物类药物，例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀或伊马替尼。监测BCRP底物相关的毒性反应，并在适当的情况下调整底物的剂量。

了解您所服用的药物。列出所有药物清单，并在获得新药时向您的医疗保健提供者或药剂师展示。未经与医生讨论，请勿服用任何新药。

Vyndaqel的用法用量

如果我错过了一次应该怎么办？

如果您错过了Vyndaqel的剂量，应尽快补服。但如果接近您下次的服药时间，则应跳过漏服的剂量，并在常规预约的时间服用下一剂。不要同时服用两剂。

如何贮存

将Vyndaqel存放在室温下（68°F至77°F，即20°C至25°C）。

放在儿童接触不到的地方。

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