Parsaclisib在非霍奇金淋巴瘤治疗中的潜力与挑战

Parsaclisib是一种高效且高选择性的下一代PI3Kδ抑制剂，与临床上显著的转氨酶升高无关。这项1/2期研究旨在评估Parsaclisib（INCB050465）在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中的疗效，无论是单独使用还是与其他药物联合使用。共有72名患者接受了Parsaclisib单药治疗，剂量范围为5至45毫克，每日一次。研究中确定了两个扩展剂量：20毫克和30毫克，每日一次，并探索了20毫克间歇给药方案（连续9周，随后每周一次）。未发现剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。最常见的非血液学治疗相关不良事件包括腹泻/结肠炎（36%）、恶心（36%）、疲劳（31%）和皮疹（31%）。19%的患者出现3/4级中性粒细胞减少症。治疗前发生的天冬氨酸和丙氨酸转氨酶升高均为1级，除了一例继发于脓毒症的3级事件。此外，有两名患者因与Parsaclisib无关的原因发生了致命的治疗相关不良事件（呼吸衰竭；呼吸衰竭和脓毒症）。

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，单药治疗的客观缓解率分别为：滤泡性淋巴瘤71%，边缘区淋巴瘤78%，套细胞淋巴瘤67%，弥漫性大B细胞淋巴瘤30%。值得注意的是，93%的缓解在首次评估时（约9周）出现。这些结果表明，Parsaclisib对复发或难治性B细胞NHL具有抗肿瘤活性，并可能改善患者的长期预后。目前，针对复发或难治性B细胞NHL亚型的2期研究正在进行中。

第一代磷酸肌醇3激酶(PI3K)δ抑制剂在治疗B细胞恶性肿瘤时因肝毒性问题限制了其临床应用，患者常需减量、暂停或终止治疗。此外，关于这类药物产生耐药性的潜在分子机制尚未完全明确。Parsaclisib（INCB050465），一种高效且高选择性的下一代PI3Kδ抑制剂，其结构与第一代PI3Kδ抑制剂有显著差异。在1/2期临床研究中，Parsaclisib展现了对B细胞肿瘤的良好疗效，并且显著降低了肝毒性。

我们的临床前研究表明，Parsaclisib对其他1类PI3K同工酶的选择性超过1000倍。在体外和体内实验中，Parsaclisib能有效阻断B细胞系中PI3K信号传导介导的细胞增殖。同时，通过调节性T细胞抑制免疫抑制，间接控制肿瘤生长。然而，对于过度表达MYC的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系，Parsaclisib仅通过抑制PI3Kδ信号传导无法完全阻断其增殖，但通过抑制MYC基因转录可显著降低其增殖活性。

结合第一代和第二代PI3Kδ抑制剂的分子结构分析及临床观察，可以推测第一代抑制剂的肝毒性可能源于结构相关的脱靶效应。目前，Parsaclisib正在多项2期临床试验中作为治疗多种B细胞来源的血液恶性肿瘤的候选药物进行评估。这些临床前数据揭示了Parsaclisib的作用机制，为其作为B细胞恶性肿瘤治疗手段的临床研究提供了支持。此外，我们发现MYC过表达可能是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞对Parsaclisib耐药的原因之一，这可能有助于未来更精准地选择适合接受PI3Kδ抑制剂治疗的DLBCL患者。