Omecamtiv Mecarbil：一种新型心肌肌球蛋白激活剂用于治疗收缩性心力衰竭

Omecamtiv Mecarbil (CK-1827452) 是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂，其主要作用在于增强心肌收缩力而不增加心肌耗氧量或改变细胞内钙水平。这种药物通过提高心肌丝对钙离子的反应性，从而改善心肌收缩功能。具体而言，Omecamtiv Mecarbil 降低了最大 ATP 酶活性和 ATPase 达到最大一半时的肌动蛋白浓度，同时不改变整体肌动蛋白亲和力。它还延长了肌球蛋白与肌动蛋白结合的时间，增加了有效的肌球蛋白跨桥形成，从而延长心肌收缩。

Omecamtiv Mecarbil 的作用机制在于它能够稳定预动力冲程和磷酸盐释放状态，从而加速跨桥循环的速率决定步骤，即肌动蛋白-肌球蛋白复合物从弱结合到强结合的转变状态。这有助于提高磷酸盐的利用率，并加速从肌球蛋白释放的过程。此外，它在体外运动测定中显示出显著的肌动蛋白滑动速度降低效果。

在动物实验中，Omecamtiv Mecarbil 表现出浓度依赖性的左心室射血分数增加，并且在 Sprague-Dawley 大鼠和 Beagle 狗模型中具有良好的药代动力学参数。此外，该药物不影响肌丝蛋白的磷酸化状态或最大 Ca2+激活时的力产生，从而避免了传统正性肌力药物可能引发的副作用。

收缩性心力衰竭涉及左心室肌细胞中有效肌动蛋白-肌球蛋白跨桥的损失，这导致心脏将血液输送到全身的能力下降。Omecamtiv Mecarbil 通过增强有效的肌球蛋白跨桥形成和持续时间，同时保持收缩速度不变，从而改善了这一状况。心率略有下降，但心肌耗氧量不受影响，心输出量的增加也与细胞内钙和 cAMP 水平无关。

总之，Omecamtiv Mecarbil 作为一种心脏特异性肌球蛋白激活剂，有望成为治疗左心室收缩性心力衰竭的新选择。其独特的作用机制使得它能够在不增加心肌耗氧量或改变细胞内钙水平的情况下，改善心脏效率和心肌收缩功能。