利用铁离子敏感药物与维生素D代谢物提升癌症治疗效果

加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员最近取得了一项重要突破，成功利用FDA批准的药物来阻止由ras基因突变驱动的肿瘤生长。这种基因突变被认为是难以治疗的，占癌症死亡人数的四分之一。研究人员发现癌细胞对铁离子有特殊反应，于是调整了一种抗癌药物Cobimetinib，使其在富含铁的细胞中才起作用，而对其他正常细胞没有影响。这项研究成果发表在《实验医学杂志》上，为许多癌症提供了更耐受的化疗选择。该研究的资深作者，加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心的成员埃里克·科里森表示：“这项研究使我们更接近于解决这些癌症需求中未满足的更好治疗方法。”目前的治疗方法，例如Cobimetinib，可以有效地抑制基因突变引起的过度生长，但它们在很多其他非癌组织中也起作用，导致严重的副作用。为了实现这一目标，研究人员与加州大学旧金山分校的肿瘤学家阿当·伦斯洛和药物化学家合作。他们专注于由ras突变引起的胰腺和胃肠道癌症。研究人员发现，很多由ras突变驱动的kras型肿瘤都有高浓度的亚铁，而且这与较短的生存时间有关。为了利用癌细胞的这一特性，伦斯洛和当时的研究生瑞恩·缪尔合成了一种新型Cobimetinib，其中带有一个小分子亚铁传感器。该传感器可以有效地关闭Cobimetinib，直到它在癌细胞中遇到亚铁。研究人员发现这种名为TRX-Cobimetinib的新药可以预防人体正常组织如皮肤的副作用，在几种由kras驱动的癌症小鼠模型中测试后，发现它与Cobimetinib一样有效地缩小肿瘤。通过降低毒性，研究人员能够将TRX-Cobimetinib与其他协同抗癌药物结合使用，提供联合治疗。实验证明，与使用Cobimetinib的组合相比，联合治疗在抑制肿瘤生长方面效果更好，并且更容易耐受。

与此同时，南达科他州立大学化学与生物化学系的Surtaj Iram助理教授发现，维生素D代谢物骨化三醇及其类似物卡泊三醇可以阻断癌细胞对化疗药物产生耐药性的机制之一，并可以选择性地杀死那些耐药细胞。这一发现为提高癌症治疗效果提供了新的途径。Iram的研究重点是药物转运蛋白，这是药物从体内吸收、分布和排泄的关键决定因素。他解释说，大多数药物发现项目都专注于杀死癌细胞，但最终它们会获得对化疗药物的抵抗力。而维生素D代谢物及其类似物不能杀死幼稚的癌细胞，但是当这些细胞产生耐药性时，骨化三醇和钙泊三醇可以杀死它们。Iram解释说，维生素D在降低癌症风险和进展方面有积极作用，但他们率先发现了它与药物转运蛋白的相互作用，以及它选择性杀死耐药性癌细胞的能力。这对于治疗癌症来说具有重要意义，因为多药耐药蛋白1（MRP1）的过度表达是癌细胞获得耐药性的最常见机制。MRP1是一种细胞表面上的蛋白质，可作为看门人，通过抽出有害分子来保护细胞，以防止毒素在器官中积聚。然而，MRP1的过度表达会导致该蛋白泵出化疗药物，从而保护癌细胞并使其对多种治疗药物具有抗性。除抗癌剂外，MRP1还可以降低常用于各种代谢疾病和神经系统疾病的多种药物以及抗病毒药、抗生素、抗抑郁药、抗炎药和抗HIV药物的功效。Iram表示，这一发现为选择性杀死多药耐药癌细胞提供了新的研究途径。通过南达科他州生物系统网络和转化研究中心（BioSNTR）进行研究的Iram表示，他正在申请NIH资助以继续这项工作。此外，Iram还表示：“植物拥有最多的MRP家族成员。”他指出，未来他们计划将从人类ABC运输蛋白中吸取的经验教训应用于食品和精准农业领域。

总的来说，Surtaj Iram助理教授的研究为维生素D在癌症治疗中的作用提供了新的视角。通过阻断癌细胞对化疗药物的耐药性机制，维生素D代谢物骨化三醇及其类似物卡泊三醇有可能成为提高癌症治疗效果的新途径。此外，进一步了解这些分子的作用机制将有助于开发更有效的抗癌药物。