美国批准Truqap联合氟维司群治疗晚期乳腺癌，抑制癌症生长的时间延长两倍以上

2023 年 11 月 16 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 Truqap（通用名 capivasertib，由阿斯利康制药公司生产）与 Faslodex（通用名 fulvestrant，氟维司群）联合用药，用于治疗特定类型的乳腺癌患者。适用患者为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者需经 FDA 批准的检测方法检测出存在一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变，并且在转移性疾病阶段至少接受过一种内分泌治疗方案后疾病出现进展，或在完成辅助治疗后 12 个月内复发。
       
       同时，FDA 批准 FoundationOne®CDx 检测作为伴随诊断设备，用于精准识别适合接受 Truqap 与 Faslodex 联合治疗的乳腺癌患者。此次批准是基于 CAPItello - 291 III 期试验的结果，该试验成果发表于《新英格兰医学杂志》。
       
       CAPItello - 291 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，共纳入 708 例局部晚期或转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，其中 289 例患者的肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变。所有患者均要求在基于芳香化酶抑制剂的治疗后出现疾病进展，且此前最多接受过两线内分泌治疗和一线针对局部晚期或转移性疾病的化疗。
       
       在试验中，患者被随机（1:1）分为两组，一组接受 Truqap（capivasertib）400 毫克口服，每日两次，连续服用 4 天，之后停药 3 天，每 28 天为一个治疗周期；另一组服用安慰剂，给药方案相同。两组患者均在第 1 周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射 Faslodex（fulvestrant）500 毫克，之后每 28 天注射一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
       
       该试验的主要疗效指标是由研究者评估的无进展生存期（PFS），评估对象为总体人群以及肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变的人群，评估依据为实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版。结果显示，在总体人群和肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变的人群中，PFS 均存在统计学显著差异。
       
       在 289 例肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变的患者中，Truqap 与 Faslodex 联合治疗组的中位 PFS 达到 7.3 个月（95% 置信区间：5.5，9.0），而安慰剂与 Faslodex 联合治疗组仅为 3.1 个月（95% 置信区间：2.0，3.7），风险比（HR）为 0.50（95% 置信区间：0.38，0.65），p 值小于 0.0001 。这意味着 Truqap 联合 Faslodex 治疗，相比单独使用 Faslodex，能将疾病进展或死亡风险降低 50%，使患者无进展生存期延长了约 2.5 倍，极大地延缓了病情发展。对 313 例（44%）肿瘤不存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变患者的 PFS 进行探索性分析，结果显示风险比为 0.79（95% 置信区间：0.61，1.02），表明总体人群中的差异主要归因于肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变的患者群体的结果。
       
       乳腺癌是全球范围内最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。HR 阳性乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者皆表达）是最常见的亚型，超过 65% 的肿瘤属于 HR 阳性且 HER2 低表达或 HER2 阴性。PIK3CA、AKT1 的突变以及 PTEN 的改变经常发生，影响着多达 50% 的晚期 HR 阳性乳腺癌患者。内分泌疗法在这一领域应用广泛，但许多患者会对一线细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6 抑制剂和雌激素受体靶向疗法产生耐药性，此时治疗选择有限，化疗成为当前的标准治疗方案，但患者生存率较低，仅有 30% 的患者预计在确诊后能存活超过五年。
       
       Truqap 与 Faslodex 的联合治疗为这些患者带来了新的希望，为约一半具有特定生物标志物的患者提供了急需的治疗选择。
       
       Truqap（capivasertib）是一种首创的、强效的、可与三磷酸腺苷（ATP）竞争的抑制剂，可抑制所有三种 AKT 亚型（AKT1/2/3）。其推荐剂量为口服 400 毫克，每日两次（间隔约 12 小时），可与食物同服或空腹服用，连续服用 4 天，之后停药 3 天，持续用药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。目前，Truqap 正在多项 III 期试验中接受评估，用于治疗多种亚型的乳腺癌，也在其他肿瘤类型中作为单一疗法或与已有的治疗方法联合使用进行研究，研究重点聚焦于依赖 PI3K/AKT 通路信号传导的肿瘤，以及该通路存在生物标志物改变的肿瘤。
       
       Faslodex（fulvestrant）是一种内分泌疗法药物，通过阻断和降解雌激素受体来减缓肿瘤生长，雌激素受体是 HR 阳性乳腺癌疾病进展的关键驱动因素。Faslodex 适用于治疗雌激素受体阳性、局部晚期或转移性乳腺癌，可用于之前未接受过内分泌治疗的绝经后女性，或在辅助抗雌激素治疗期间或之后疾病复发的患者，以及在抗雌激素治疗后疾病进展的患者。在美国、欧盟和日本，Faslodex 还被批准与 CDK4/6 抑制剂联合使用，用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者。
       
       在 CAPItello - 291 试验中，Truqap 联合 Faslodex 的安全性与先前评估该联合用药的试验中观察到的情况相似。不过，Truqap 也可能会导致一些副作用。常见的副作用包括腹泻、皮肤不良反应、随机血糖升高、淋巴细胞减少、血红蛋白降低、空腹血糖升高、恶心、疲劳、白细胞减少、甘油三酯升高、中性粒细胞减少、肌酐升高、呕吐和口腔炎等。
       
       严重副作用则有高血糖，若患者出现多饮、口干、尿频、尿量增多、食欲增加但体重减轻、意识模糊、恶心、呕吐、呼吸有水果味、皮肤干燥或潮红等症状，应告知医疗保健人员；还有腹泻，严重腹泻可能导致脱水，若出现腹泻症状应及时告知；以及皮肤反应，若出现皮疹或皮疹不断恶化、皮肤发红、发烧、嘴唇、眼睛或口腔起水泡、皮肤起水泡、脱皮或皮肤干燥等情况，需立即告知医疗保健人员或寻求医疗帮助。若出现某些严重副作用，医疗保健人员可能会建议降低剂量、暂时停药或完全停止服用 Truqap。
       
       此外，服用 Truqap 期间，患者需注意一些事项。如果曾对 Truqap 发生严重过敏反应，或对 Truqap 的任何成分过敏，请勿服用。在服用 Truqap 前，患者应告知医疗保健人员所有的医疗状况，包括是否有高血糖或糖尿病病史、皮疹或其他皮肤疾病病史、肝脏问题；是否怀孕或计划怀孕（Truqap 可能会伤害未出生的婴儿）。
       
       对于有怀孕能力的女性，医疗保健人员会在开始治疗前检查是否怀孕，在治疗期间和最后一剂用药后 1 个月内，应采取有效的避孕措施，并与医疗保健人员讨论适合的避孕方法；若怀孕或怀疑怀孕，应立即告知医疗保健人员。对于伴侣有怀孕能力的男性，在治疗期间和最后一剂用药后 4 个月内，也应采取有效的避孕措施，若伴侣怀孕，需立即告知医疗保健人员。正在母乳喂养或计划母乳喂养的人群，在治疗期间请勿母乳喂养，应与医疗保健人员讨论治疗期间喂养婴儿的最佳方式。
       
       同时，患者要告知医疗保健人员正在服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药补充剂，因为 Truqap 可能会影响其他药物的疗效，其他药物也可能影响 Truqap 的效果。若错过一剂 Truqap，若在通常服药时间的 4 小时内，仍可服用；若超过 4 小时，则跳过该剂量，按正常时间服用下一剂，请勿服用双倍剂量来弥补错过的剂量。如果服药后呕吐，请勿额外服用一剂，按正常时间服用下一剂即可。对于未绝经或刚进入绝经期的女性，以及男性，医疗保健人员可能会开具一种名为促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂的药物，与 Truqap 和 Faslodex 一起服用。另外，服用 Truqap 期间，请勿饮用葡萄柚汁或食用葡萄柚。
       
       此次美国对 Truqap 联合 Faslodex 的批准，是在 FDA 肿瘤卓越中心的 “奥比斯项目（Project Orbis）” 框架下进行的。该项目为国际合作伙伴之间同时提交和审查肿瘤药物提供了一个框架。在此次审查中，FDA 与澳大利亚治疗用品管理局（TGA）、加拿大卫生部、以色列卫生部（IMoH）、新加坡卫生科学局（HSA）、瑞士瑞士 medic 以及英国药品和医疗产品监管局（MHRA）展开了合作，目前其他监管机构的申请审查工作仍在进行中。此次审查使用了申请人自愿提交的评估辅助资料，以促进 FDA 的评估工作，且该申请获得了优先审查资格，FDA 比预定目标日期提前 2 周批准了该申请。
       
       阿斯利康在乳腺癌治疗领域不断探索创新，拥有一系列已获批且前景良好的研发化合物。凭借 Enhertu（曲妥珠单抗德鲁昔康，一种 HER2 导向的抗体药物偶联物），阿斯利康和第一三共旨在改善先前接受过治疗的 HER2 阳性和 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的治疗结果，并探索其在早期治疗和新的乳腺癌治疗场景中的潜力。在 HR 阳性乳腺癌方面，阿斯利康通过基础药物 Faslodex 和 Zoladex（戈舍瑞林）持续改善治疗结果，并致力于用首创的 AKT 抑制剂 Truqap 以及下一代选择性雌激素受体降解剂（SERD）和潜在的新药 camizestrant 重塑 HR 阳性乳腺癌的治疗格局，还与第一三共合作，探索 TROP2 导向的抗体药物偶联物 datopotamab deruxtecan 在这一领域的潜力。
       
       聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂 Lynparza（奥拉帕利）是一种靶向治疗选择，已在携带遗传性 BRCA 突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行研究，阿斯利康与默沙东（在美国和加拿大称为 Merck & Co., Inc.）继续在这些领域研究 Lynparza，并探索其在早期疾病中的潜力。为给三阴性乳腺癌（一种侵袭性较强的乳腺癌）患者带来急需的治疗选择，阿斯利康正在评估 datopotamab deruxtecan 单药治疗以及与免疫疗法药物 Imfinzi（度伐利尤单抗）联合治疗的潜力，还有 Truqap 与化疗联合治疗，以及 Imfinzi 与其他肿瘤药物（包括 Lynparza 和 Enhertu）联合治疗的效果。阿斯利康的目标是有朝一日消除乳腺癌导致的死亡，为全球乳腺癌患者带来更多希望。
       
       随着 Truqap 联合 Faslodex 获批，根据阿斯利康与 Astex Therapeutics 两家公司之间的协议，Astex Therapeutics 有资格在该药物在美国首次商业销售时获得里程碑付款，并从未来的销售中获得版税。目前，Truqap 联合 Faslodex 的监管申请在中国、欧盟、日本和其他几个国家也在审批过程中。