百忧解胶囊（Prozac）详细说明书及处方信息

2.1 重度抑郁症

初始治疗

成人— 每天早上口服百忧解 20 毫克/天。如果临床改善不明显，考虑在几周后增加剂量。每天早上服用一次或两次（即早上和中午）超过 20 毫克/天的剂量。氟西汀的最大剂量不应超过 80 毫克/天。

在用于支持氟西汀疗效的对照试验中，患者早晨服用的剂量为 20 至 80 毫克/天。将氟西汀 20、40 和 60 毫克/天与安慰剂进行比较的研究表明，在大多数情况下，20 毫克/天足以在重度抑郁症中获得满意的疗效[见临床研究 ( 14.1 )]。

儿童（儿童和青少年） ——开始服用百忧解 10 或 20 毫克/天。1 周后，以 10 毫克/天的剂量增加剂量至 20 毫克/天。但是，由于体重较轻的儿童血浆水平较高，因此该组的起始和目标剂量可能是 10 毫克/天。如果临床改善不明显，考虑在几周后将剂量增加到 20 毫克/天。在支持氟西汀在治疗重度抑郁症方面的有效性的短期（8 至 9 周）对照临床试验中，患者接受的氟西汀剂量为 10 至 20 毫克/天[见临床研究（14.1）]。

所有患者— 与其他有效治疗重度抑郁症的药物一样，其完全疗效可能会延迟至治疗 4 周或更长时间。

定期重新评估以确定是否需要维持治疗。

让患者改用三环抗抑郁药 (TCA) — 当与氟西汀同时使用或最近停用时，可能需要减少 TCA 的剂量，并且可能需要暂时监测血浆 TCA 浓度[见警告和注意事项 ( 5.2 ) 和药物相互作用 ( 7.7 )]。

2.2 强迫症

初始治疗

成人— 开始服用百忧解 20 毫克/天，早上口服。如果临床改善不明显，考虑在几周后增加剂量。完整的治疗效果可能要等到治疗 5 周或更长时间才能显现。每天早上服用一次或两次（即早上和中午）超过 20 毫克/天的剂量。建议剂量范围为 20 至 60 毫克/天；然而，在强迫症的公开研究中，高达 80 毫克/天的剂量耐受性良好。氟西汀的最大剂量不应超过 80 毫克/天。

在支持氟西汀治疗强迫症有效性的临床对照试验中，患者每日服用固定剂量的氟西汀 20、40 或 60 毫克或安慰剂（见临床研究（14.2））。其中一项研究未证实有效性的剂量反应关系。

儿童（儿童和青少年） ——对于青少年和体重较高的儿童，治疗开始时剂量为 10 毫克/天。两周后，将剂量增加至 20 毫克/天。如果临床改善不明显，可考虑在几周后增加剂量。建议剂量范围为 20 至 60 毫克/天。

对于体重较低的儿童，治疗开始时剂量为 10 mg/天。如果临床改善不明显，可考虑在几周后增加剂量。建议剂量范围为 20 至 30 mg/天。每日剂量超过 20 mg 的经验非常少，没有超过 60 mg 剂量的经验。

在支持氟西汀治疗强迫症有效性的对照临床试验中，患者接受的氟西汀剂量范围为 10 至 60 毫克/天（见临床研究（14.2））。

定期重新评估以确定是否需要治疗。

2.3 神经性贪食症

初始治疗— 早上服用百忧解 60 毫克/天。对于某些患者，建议在几天内逐渐增加剂量至此目标剂量。超过 60 毫克/天的氟西汀剂量尚未在贪食症患者中进行系统研究。在支持氟西汀治疗神经性贪食症有效性的对照临床试验中，患者每天服用固定剂量的氟西汀 20 毫克或 60 毫克，或服用安慰剂[见临床研究 ( 14.3 )]。只有 60 毫克剂量在减少暴饮暴食和呕吐频率方面在统计学上显著优于安慰剂。

定期重新评估以确定是否需要维持治疗。

2.4 恐慌症

初始治疗— 以 10 毫克/天的百忧解开始治疗。一周后，将剂量增加至 20 毫克/天。如果未观察到临床改善，则考虑在几周后增加剂量。尚未对 60 毫克/天以上的氟西汀剂量在惊恐障碍患者中进行系统评估。在支持氟西汀治疗惊恐障碍有效性的对照临床试验中，患者接受的氟西汀剂量范围为 10 至 60 毫克/天[见临床研究 ( 14.4 )]。在 2 项灵活剂量临床试验中最常用的剂量为 20 毫克/天。

定期重新评估以确定是否需要继续治疗。

2.5 百忧解与奥氮平联合使用：与 I 型双相情感障碍相关的抑郁发作

当联合使用百忧解和奥氮平时，还请参阅 Symbyax 包装说明书的临床研究部分。

成人— 每天晚上服用氟西汀和口服奥氮平一次，不考虑进餐时间，通常从口服 5 毫克奥氮平和 20 毫克氟西汀开始。如有需要，根据疗效和耐受性调整剂量，剂量范围为氟西汀 20 至 50 毫克和口服奥氮平 5 至 12.5 毫克。奥氮平和氟西汀联合使用，剂量范围为奥氮平 6 至 12 毫克和氟西汀 25 至 50 毫克，已证实具有抗抑郁功效。临床研究尚未评估 18 毫克以上奥氮平和 75 毫克氟西汀联合用药的安全性。定期重新审查是否需要继续药物治疗。

儿童和青少年（10-17 岁） ——每天晚上服用一次奥氮平和氟西汀组合药物，通常从 2.5 毫克奥氮平和 20 毫克氟西汀开始。如有需要，根据疗效和耐受性调整剂量。儿科临床研究尚未评估 12 毫克以上奥氮平和 50 毫克氟西汀联合用药的安全性。定期重新审查是否需要继续药物治疗。

氟西汀与奥氮平联合使用的安全性和有效性已在支持批准 Symbyax（奥氮平和氟西汀的固定剂量组合）的临床试验中得到确认。Symbyax 的剂量为每天 3 毫克/25 毫克（奥氮平/氟西汀）和每天 12 毫克/50 毫克（奥氮平/氟西汀）。下表显示了百忧解和奥氮平与 Symbyax 的适当单个成分剂量。如有需要，可根据功效和耐受性调整单个成分的剂量。

百忧解单一疗法不适用于治疗与双相情感障碍 I 型相关的抑郁发作。

2.6 百忧解与奥氮平联合使用：治疗难治性抑郁症

当联合使用百忧解和奥氮平时，还请参阅 Symbyax 包装说明书的临床研究部分。

每天晚上服用一次氟西汀和口服奥氮平，不考虑进餐时间，通常从口服奥氮平 5 毫克和氟西汀 20 毫克开始。如有需要，根据疗效和耐受性调整剂量，剂量范围为氟西汀 20 至 50 毫克和口服奥氮平 5 至 20 毫克。奥氮平和氟西汀联合使用具有抗抑郁功效，剂量范围为奥氮平 6 至 18 毫克和氟西汀 25 至 50 毫克。

氟西汀与奥氮平联合使用的安全性和有效性已在支持批准 Symbyax（奥氮平和氟西汀的固定剂量组合）的临床试验中得到确认。Symbyax 的剂量为每天 3 毫克/25 毫克（奥氮平/氟西汀）和每天 12 毫克/50 毫克（奥氮平/氟西汀）。表 1显示了百忧解和奥氮平与 Symbyax 的适当单个成分剂量。如有需要，可根据功效和耐受性调整单个成分的剂量。

定期重新检查是否需要继续药物治疗。

临床研究尚未评估 18 毫克以上剂量奥氮平与 75 毫克氟西汀共同给药的安全性。

百忧解单药疗法不适用于治疗难治性抑郁症（对当前发作中足够剂量和疗程的 2 种抗抑郁药没有反应的重度抑郁症患者）。

2.7 特定人群的给药

老年人——考虑对老年人降低剂量或减少用药频率[见特定人群的使用（8.5）]。

肝功能不全——与许多其他药物一样，肝功能不全患者应使用较低剂量或较低频率[见临床药理学（12.4）和特定人群中的使用（8.6）]。

伴随疾病——患有伴随疾病或同时服用多种药物的患者可能需要调整剂量[见临床药理学（12.4）和警告和注意事项（5.12）]。

百忧解与奥氮平合用— 对于易发生低血压反应的患者、肝功能不全的患者、或存在多种可能减慢奥氮平或氟西汀合用代谢的因素（女性、高龄、非吸烟状态）的患者，或可能对奥氮平有药效学敏感性的患者，起始剂量为口服奥氮平 2.5 至 5 毫克和氟西汀 20 毫克。对于存在多种可能减慢代谢的因素的患者，应缓慢滴定并根据需要调整剂量。百忧解与奥氮平合用尚未在 65 岁以上患者或 10 岁以下患者中进行系统研究[见警告和注意事项（5.16）和药物相互作用（7.7）]。

2.8 停止治疗

据报道，停用氟西汀、SNRI 和 SSRI 会出现相关症状（见警告和注意事项（5.15））。

2.9 将患者换用或停用单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 来治疗精神疾病

停止使用用于治疗精神疾病的 MAOI 和开始使用 PROZAC 治疗之间应间隔至少 14 天。相反，停止使用 PROZAC 后应至少间隔 5 周才能开始使用用于治疗精神疾病的 MAOI [见禁忌症 ( 4.1 )]。

2.10 百忧解与其他单胺氧化酶抑制剂（如利奈唑胺或亚甲蓝）合用

不要对正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的患者开始使用百忧解，因为会增加患血清素综合征的风险。对于需要更紧急治疗精神疾病的患者，应考虑其他干预措施，包括住院治疗[见禁忌症 ( 4.1 )]。

在某些情况下，已经接受百忧解治疗的患者可能需要紧急接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗。如果没有可接受的利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗替代方案，并且判断利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的潜在益处大于特定患者罹患血清素综合征的风险，则应立即停止使用百忧解，并可以注射利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝。应监测患者是否出现血清素综合征症状五周或直到服用最后一剂利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后 24 小时（以先到者为准）。服用最后一剂利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后 24 小时可以恢复百忧解治疗[见警告和注意事项（5.2）]。

通过非静脉途径（如口服药片或局部注射）或静脉剂量远低于 1 mg/kg 的亚甲蓝与百忧解一起给药的风险尚不清楚。然而，医疗保健提供者应注意，此类使用可能会出现血清素综合征症状[见警告和注意事项 ( 5.2 )]。

4.1 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

禁止在服用百忧解的同时使用用于治疗精神疾病的 MAOI，或在停止服用百忧解 5 周内使用用于治疗精神疾病的 MAOI，因为会增加患血清素综合征的风险。在停止服用用于治疗精神疾病的 MAOI 后 14 天内也禁止使用百忧解[见用法用量 ( 2.9 ) 和警告及注意事项 ( 5.2 )]。

对于正在接受 MAOI 药物（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者，开始使用百忧解也是禁忌的，因为这可能会增加罹患血清素综合征的风险[见用法用量（2.10）和警告和注意事项（5.2）]。

4.2 其他禁忌症

以下情况禁用百忧解：

• 匹莫齐特[见警告和注意事项（5.11）和药物相互作用（7.7、7.8 ） ]
• 硫利达嗪[见警告和注意事项（5.11）和药物相互作用（7.7、7.8 ） ]

匹莫齐特和硫利达嗪会延长 QT 间期。百忧解可通过抑制 CYP2D6 来增加匹莫齐特和硫利达嗪的浓度。百忧解还可延长 QT 间期。

5.1 儿童、青少年和年轻人的自杀想法和行为

患有重度抑郁症 (MDD) 的成人和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，都可能出现抑郁症恶化和/或出现自杀意念和行为（自杀倾向）或行为异常变化，并且这种风险可能会持续到病情明显缓解。自杀是抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身是自杀的最强预测因素。然而，人们长期以来一直担心，抗抑郁药可能会在治疗的早期阶段导致某些患者的抑郁症恶化和出现自杀倾向。对抗抑郁药（SSRI 等）的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物会增加患有重度抑郁症 (MDD) 和其他精神疾病的儿童、青少年和青年人（18-24 岁）出现自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。短期研究表明，对于 24 岁以上的成年人来说，使用抗抑郁药与使用安慰剂相比不会增加自杀风险；对于 65 岁及以上的成年人来说，使用抗抑郁药与使用安慰剂相比会降低自杀风险。

对患有 MDD、强迫症 (OCD) 或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括 4400 多名患者中 9 种抗抑郁药的 24 项短期试验。对患有 MDD 或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括 77,000 多名患者中 11 种抗抑郁药的 295 项短期试验（中位持续时间为 2 个月）。不同药物的自杀风险存在很大差异，但几乎所有研究的药物在年轻患者中都有增加的趋势。不同适应症的自杀绝对风险存在差异，MDD 的发生率最高。但是，风险差异（药物与安慰剂）在各个年龄层和适应症之间相对稳定。这些风险差异（每 1000 名接受治疗的患者中，药物与安慰剂之间的自杀病例数差异）在表 2中列出。

儿童试验中没有出现任何自杀案例。成人试验中出现了自杀案例，但数量不足以得出有关药物对自杀影响的任何结论。

目前尚不清楚长期使用（即超过几个月）是否会引发自杀风险。然而，在患有抑郁症的成年人中进行的安慰剂对照维持试验提供了大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

所有接受抗抑郁药治疗的患者无论何种指征都应接受适当的监测，并密切观察是否出现临床恶化、自杀倾向和行为异常变化，特别是在药物治疗的最初几个月，或药物剂量增加或减少时。

据报道，使用抗抑郁药治疗重度抑郁症以及其他精神和非精神疾病的成人和儿童患者会出现以下症状：焦虑、激动、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂和躁狂。虽然这些症状的出现与抑郁症恶化和/或自杀冲动的出现之间没有因果关系，但人们担心这些症状可能是自杀倾向的前兆。

对于抑郁症持续恶化或出现自杀倾向或可能加剧抑郁症或自杀倾向的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能停止用药，尤其是当这些症状严重、突然发作或不是患者现存症状的一部分时。

如果决定停止治疗，则应尽快减少药量，但要认识到突然停药可能会引发某些症状[见警告和注意事项（5.15）]。

接受抗抑郁药治疗重度抑郁症或其他精神和非精神疾病的患者的家人和护理人员应注意监测患者是否出现激动、易怒、行为异常变化和上述其他症状以及自杀倾向，并立即向医疗保健提供者报告此类症状。此类监测应包括家人和护理人员的日常观察。为了降低过量服用的风险，应在符合良好患者管理的情况下开出最少量的百忧解胶囊。

值得注意的是，百忧解被批准用于治疗儿科重度抑郁症和强迫症；百忧解与奥氮平联合用于治疗与 I 型双相情感障碍相关的抑郁发作的急性治疗。

5.2 血清素综合征

选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)，包括百忧解，可引发血清素综合征，这是一种可能危及生命的疾病。与其他血清素药物（包括曲坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、哌替啶、美沙酮、丁螺环酮、苯丙胺和圣约翰草）以及损害血清素代谢的药物（即 MAOI）同时使用会增加风险[见禁忌症 ( 4 )、药物相互作用 ( 7.1 )]。单独使用这些药物时也可能发生血清素综合征。

血清素综合征的体征和症状可能包括精神状态改变（例如，激动，幻觉，谵妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳，头晕，出汗，潮红，高热），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，共济失调），癫痫发作和/或胃肠道症状（例如，恶心，呕吐，腹泻）。

百忧解与 MAOI 合用是禁忌的。此外，不要对正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等 MAOI 治疗的患者开始使用百忧解。没有报告涉及通过其他途径（如口服药片或局部组织注射）给予亚甲蓝。如果在服用百忧解的患者中需要开始使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等 MAOI 治疗，请在开始使用 MAOI 治疗之前停用百忧解[见禁忌症 ( 4 ) 和药物相互作用 ( 7.1 )]。

监测所有服用百忧解的患者是否出现血清素综合征。如果出现上述症状，立即停止使用百忧解和任何同时服用的血清素药物，并开始支持性对症治疗。如果临床上需要同时使用百忧解和其他血清素药物，请告知患者血清素综合征的风险增加，并监测症状。

5.3 过敏反应和皮疹

在美国氟西汀临床试验中，10,782 名患者中有 7% 出现了各种类型的皮疹和/或荨麻疹。在上市前临床试验中报告的皮疹和/或荨麻疹病例中，近三分之一的患者因皮疹和/或与皮疹相关的全身体征或症状而退出治疗。与皮疹相关的临床表现包括发烧、白细胞增多、关节痛、水肿、腕管综合征、呼吸窘迫、淋巴结肿大、蛋白尿和轻度转氨酶升高。大多数患者在停用氟西汀和/或使用抗组胺药或类固醇辅助治疗后迅速好转，所有出现这些反应的患者均已完全康复。

在上市前临床试验中，已知有 2 名患者患上了严重的皮肤系统性疾病。这两名患者均未得到明确的诊断，但一名患者被认为患有白细胞破碎性血管炎，另一名患者患有严重的脱屑综合征，该综合征被认为是血管炎或多形红斑。其他患者患有提示血清病的系统综合征。

自百忧解问世以来，出现皮疹的患者出现了全身反应，可能与血管炎有关，包括狼疮样综合征。虽然这些反应很少见，但可能很严重，涉及肺、肾或肝。据报道，这些全身反应可能导致死亡。

已有报道称，过敏样反应包括单独或合并的支气管痉挛、血管性水肿、喉痉挛和荨麻疹。

罕见情况下，曾报告出现肺部反应，包括各种组织病理学和/或纤维化的炎症过程。这些反应发生时，唯一的先兆症状是呼吸困难。

目前尚不清楚这些全身反应和皮疹是否有共同的潜在原因，还是由不同的病因或致病过程引起。此外，这些反应的具体潜在免疫学基础尚未确定。一旦出现皮疹或其他可能的过敏现象，而无法确定其他病因，应停用百忧解。

5.4 筛查双相情感障碍患者并监测躁狂/轻躁狂

重度抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。人们普遍认为（尽管尚未在对照试验中得到证实），仅使用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加有双相情感障碍风险的患者发生混合/躁狂发作的可能性。目前尚不清楚临床恶化和自杀风险的任何症状是否代表这种转变。然而，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患双相情感障碍的风险；这种筛查应包括详细的精神病史，包括自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意，百忧解和奥氮平联合用药被批准用于急性治疗与双相情感障碍 I 型相关的抑郁发作[参见 Symbyax 包装说明书的警告和注意事项部分]。百忧解单药疗法不适用于治疗与双相情感障碍 I 型相关的抑郁发作。

在美国针对重度抑郁症的安慰剂对照临床试验中，使用百忧解治疗的患者中报告有 0.1% 出现躁狂/轻躁狂，使用安慰剂治疗的患者中报告有 0.1%。使用其他市售的、对重度抑郁症有效的药物治疗的重度情感障碍患者中也有一小部分报告出现躁狂/轻躁狂[见特定人群中的使用 ( 8.4 )]。

在美国针对强迫症的安慰剂对照临床试验中，接受百忧解治疗的患者中 0.8% 报告有躁狂/轻躁狂，接受安慰剂治疗的患者中没有报告有躁狂/轻躁狂。在美国针对贪食症的安慰剂对照临床试验中，没有患者报告有躁狂/轻躁狂。在美国百忧解临床试验中，10,782 名患者中有 0.7% 报告有躁狂/轻躁狂[见特定人群中的使用（8.4）]。

5.5 癫痫发作

在美国针对重度抑郁症的安慰剂对照临床试验中，接受百忧解治疗的患者中 0.1% 报告出现抽搐（或可能被描述为癫痫发作的反应），接受安慰剂治疗的患者中 0.2% 报告出现抽搐。在美国针对强迫症或贪食症的安慰剂对照临床试验中，没有患者报告出现抽搐。在美国百忧解临床试验中，10,782 名患者中有 0.2% 报告出现抽搐。该百分比似乎与其他市售的治疗重度抑郁症的药物的百分比相似。对于有癫痫病史的患者，应谨慎使用百忧解。

5.6 食欲和体重改变

体重明显减轻，尤其是对于体重过轻的抑郁症患者或暴食症患者来说，可能是使用百忧解治疗的不良结果。

在美国针对重度抑郁症的安慰剂对照临床试验中，11% 接受百忧解治疗的患者和 2% 接受安慰剂治疗的患者报告出现厌食症（食欲下降）。1.4% 接受百忧解治疗的患者和 0.5% 接受安慰剂治疗的患者报告出现体重减轻。然而，很少有患者因为厌食症或体重减轻而停止百忧解治疗[见特定人群的使用（8.4）]。

在美国针对强迫症的安慰剂对照临床试验中，17% 接受百忧解治疗的患者和 10% 接受安慰剂治疗的患者报告出现厌食症（食欲下降）。一名患者因厌食症停止使用百忧解治疗（见特定人群中的使用（8.4））。

在美国针对神经性贪食症的安慰剂对照临床试验中，8% 接受百忧解 60 毫克治疗的患者和 4% 接受安慰剂治疗的患者报告厌食症（食欲下降）。在为期 16 周的双盲试验中，接受百忧解 60 毫克治疗的患者平均减重 0.45 公斤，而接受安慰剂治疗的患者则增加 0.16 公斤。治疗期间应监测体重变化。

5.7 出血风险增加

SNRI 和 SSRI（包括氟西汀）可能会增加出血反应的风险。同时使用阿司匹林、非甾体抗炎药、华法林和其他抗凝剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）表明，使用干扰血清素再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。根据已发表的观察性研究的数据，接触 SSRI（特别是在分娩前一个月）与产后出血风险增加不到 2 倍相关[见特定人群中的使用（8.1）]。与 SNRI 和 SSRI 使用相关的出血反应范围从瘀斑、血肿、鼻出血和瘀点到危及生命的出血。

应警告患者同时使用氟西汀和 NSAID、阿司匹林、华法林或其他影响凝血的药物会增加出血风险[见药物相互作用( 7.4 )]。

5.8 闭角型青光眼

5.9 低钠血症

在使用 SNRI 和 SSRI（包括百忧解）治疗期间，曾报告出现低钠血症。在许多情况下，这种低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不当综合征 (SIADH) 的结果。据报道，血清钠低于 110 mmol/L 的病例似乎在停用百忧解后可逆转。老年患者在使用 SNRI 和 SSRI 时患低钠血症的风险更大。此外，服用利尿剂或因其他原因导致血容量不足的患者的风险可能更大[见特定人群中的使用（8.5）]。对于有症状的低钠血症患者，应考虑停用百忧解，并采取适当的医疗干预措施。

低钠血症的症状和体征包括头痛、注意力不集中、记忆力减退、思维混乱、虚弱和站立不稳，可能导致跌倒。更严重和/或急性的病例与幻觉、晕厥、癫痫、昏迷、呼吸停止和死亡有关。

5.10 焦虑和失眠

在美国针对重度抑郁症的安慰剂对照临床试验中，接受百忧解治疗的患者中有 12% 至 16% 报告出现焦虑、紧张或失眠，接受安慰剂治疗的患者中有 7% 至 9% 报告出现焦虑、紧张或失眠。

在美国针对强迫症的安慰剂对照临床试验中，接受百忧解治疗的患者中 28% 报告失眠，接受安慰剂治疗的患者中 22% 报告失眠。接受百忧解治疗的患者中 14% 报告焦虑，接受安慰剂治疗的患者中 7% 报告焦虑。

在美国针对神经性贪食症的安慰剂对照临床试验中，接受百忧解 60 毫克治疗的患者中 33% 报告失眠，接受安慰剂治疗的患者中 13% 报告失眠。接受百忧解 60 毫克治疗的患者中分别有 15% 和 11% 报告焦虑和紧张，接受安慰剂治疗的患者中分别有 9% 和 5% 报告焦虑和紧张。

在美国安慰剂对照的氟西汀临床试验中，与停药相关的最常见不良反应（在仅收集与停药相关的主要反应的临床试验中，发生率至少为安慰剂的两倍，百忧解的发生率至少为 1%）包括焦虑（强迫症为 2%）、失眠（合并症为 1%，贪食症为 2%）和神经质（重度抑郁症为 1%）[见表5 ]。

5.11 QT 间期延长

上市后，接受百忧解治疗的患者中报告了 QT 间期延长和室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）的病例。患有先天性长 QT 综合征的患者应谨慎使用百忧解；既往有 QT 间期延长病史的患者；有长 QT 综合征或心源性猝死家族史的患者；以及其他易导致 QT 间期延长和室性心律失常的疾病的患者。这些疾病包括同时使用延长 QT 间期的药物；低钾血症或低镁血症；近期心肌梗死、未补偿性心力衰竭、心动过缓和其他严重心律失常；以及易导致氟西汀暴露增加的疾病（过量服用、肝功能不全、使用 CYP2D6 抑制剂、CYP2D6 代谢不良状态或使用其他高蛋白结合药物）。百忧解主要由 CYP2D6 代谢[见禁忌症（4.2）、不良反应（6.2 ）、药物相互作用（7.7、7.8 ） 、药物过量（10.1）和临床药理学（12.3）]。

匹莫齐特和硫利达嗪与百忧解禁用。应避免同时使用已知会延长 QT 间期的药物。这些药物包括特定抗精神病药（例如齐拉西酮、伊潘立酮、氯丙嗪、美索达嗪、氟哌利多）；特定抗生素（例如红霉素、加替沙星、莫西沙星、司帕沙星）；1A 类抗心律失常药物（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）；III 类抗心律失常药物（例如胺碘酮、索他洛尔）；和其他药物（ 例如，喷他脒、醋酸左美沙酮、美沙酮、卤泛群、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司）[见药物相互作用（7.7、7.8）和临床药理学（12.3）] 。

如果患者有 QT 间期延长和室性心律失常风险，开始使用百忧解治疗时，应考虑进行心电图评估和定期心电图监测。如果患者出现与室性心律失常一致的体征或症状，应考虑停止使用百忧解并进行心脏评估。

5.12 在有伴随疾病的患者中使用

百忧解在患有并发全身性疾病的患者中的临床经验有限。对于患有可能影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症的患者，建议谨慎使用百忧解。

心血管— 氟西汀尚未在近期有心肌梗塞或不稳定心脏病病史的患者中得到评估或显著使用。在产品上市前测试期间，有这些诊断的患者被系统地排除在临床研究之外。然而，对在双盲试验中接受百忧解的 312 名患者的心电图进行了回顾性评估；未观察到导致心脏传导阻滞的传导异常。平均心率降低了约 3 次/分钟。

血糖控制— 对于糖尿病患者，百忧解可能会改变血糖控制。使用百忧解治疗期间曾发生过低血糖，停药后又出现过高血糖。与糖尿病患者同时服用胰岛素和/或口服降糖药时一样，在开始或停止使用百忧解治疗时可能需要调整剂量。

5.13 认知和运动障碍的可能性

和任何作用于中枢神经系统的药物一样，百忧解可能会损害判断力、思维能力或运动能力。患者在合理确定药物治疗不会对其产生不利影响之前，应谨慎操作危险机械，包括汽车。

5.14 消除半衰期长

由于母体药物及其主要活性代谢物的消除半衰期较长，剂量变化在数周内不会完全反映在血浆中，从而影响滴定至最终剂量和停止治疗的策略。当需要停药或在停用氟西汀后开具可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用的药物时，这可能会产生潜在后果[见临床药理学（12.3）]。

5.15 停药不良反应

在百忧解、SNRI 和 SSRI 的营销过程中，曾有自发报告称停药后会出现不良反应，尤其是突然停药时，包括以下症状：情绪烦躁、易怒、激动、头晕、感觉障碍（例如，感觉异常，如电击感）、焦虑、精神错乱、头痛、嗜睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。虽然这些反应通常是自限性的，但也有报告称会出现严重的停药症状。患者在停止使用百忧解治疗时应监测这些症状。建议尽可能逐渐减少剂量，而不是突然停药。如果在减少剂量或停止治疗后出现无法忍受的症状，则可以考虑恢复之前规定的剂量。随后，医疗保健提供者可以继续减少剂量，但速度要更缓慢。治疗结束时，血浆氟西汀和去甲氟西汀浓度逐渐降低，这可以最大限度地降低服用该药出现停药症状的风险。

5.16 百忧解与奥氮平联合使用

当联合使用百忧解和奥氮平时，还请参阅 Symbyax 包装说明书的警告和注意事项部分。

5.17 性功能障碍

使用 SSRI（包括百忧解）可能会导致性功能障碍症状（见不良反应（6.1））。对于男性患者，使用 SSRI 可能会导致射精延迟或失败、性欲下降和勃起功能障碍。对于女性患者，使用 SSRI 可能会导致性欲下降和性高潮延迟或消失。

处方人员在开始使用百忧解之前询问性功能，并在治疗期间特别询问性功能的变化，这一点很重要，因为性功能可能不会自发报告。在评估性功能变化时，获取详细病史（包括症状发作的时间）很重要，因为性症状可能有其他原因，包括潜在的精神疾病。讨论潜在的管理策略，以支持患者做出明智的治疗决定。

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映或预测实践中观察到的发生率。

在美国临床试验中，有 10,782 名患有各种疾病的患者接受了多剂量的百忧解治疗。此外，在恐慌症临床试验中，有 425 名患者接受了百忧解治疗。所述频率代表至少经历过一次上述类型的治疗引起的不良反应的个体比例。如果反应首次发生或在接受基线评估后的治疗期间恶化，则该反应被视为治疗引起的反应。

重度抑郁、强迫症、贪食症和恐慌症安慰剂对照临床试验中的发生率（不包括试验扩展数据） ——表 3列举了在美国对照临床试验中以及在美国和非美国对照临床试验中治疗重度抑郁、强迫症和贪食症以及在美国和非美国对照临床试验中治疗恐慌症时使用百忧解（在至少 1 种适应症中百忧解的发生率至少为 5%，安慰剂的发生率至少为安慰剂的两倍）最常见的治疗中出现的不良反应。表 5列举了在美国重度抑郁、强迫症和贪食症对照临床试验以及美国和非美国恐慌症对照临床试验中，使用百忧解治疗的 2% 或更多患者出现的治疗中出现的不良反应，且发生率高于安慰剂。表 4提供了表 3中按适应症分别提供的研究池的综合数据。

6.2 上市后经验

在批准使用百忧解后，已发现以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，报告的人群规模不确定，因此并不总是能够准确估计其发生频率或评估与药物暴露的因果关系。

自百忧解上市以来，自愿报告的与该药有时间相关性的不良反应可能与该药无因果关系，包括：嗅觉丧失、再生障碍性贫血、心房颤动1、白内障、脑血管意外1、胆汁淤积性黄疸、嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应 (DRESS)、运动障碍（包括例如，据报道，一名 77 岁女性在接受 5 周氟西汀治疗后出现颊舌咀嚼综合征，伴有不自主的舌头伸出，停药后数月内完全消退）、嗜酸性肺炎1、表皮坏死松解症、多形红斑、结节性红斑、剥脱性皮炎、溢乳、男性乳房发育、心脏骤停1、肝功能衰竭/坏死、高催乳素血症、低血糖、嗅觉减退、免疫相关溶血性贫血、肾衰竭、记忆力减退、具有与此类反应相关的药物等危险因素的患者出现运动障碍以及原有运动障碍恶化、视神经炎、胰腺炎1、全血细胞减少、肺栓塞、肺动脉高压、QT 间期延长、Stevens-Johnson 综合征、血小板减少1、血小板减少性紫癜、室性心动过速（包括尖端扭转型心动过速型心律失常）、阴道出血和暴力行为1。

1这些术语代表严重不良事件，但不符合药物不良反应的定义。由于其严重性，因此将其纳入本文。

7.1 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

[见用法用量（2.9、2.10）、禁忌症（4.1）和警告及注意事项（5.2）]。

7.2 作用于中枢神经系统的药物

如果需要同时服用百忧解和此类药物，则应谨慎。在评估个案时，应考虑使用较低的初始剂量同时服用药物，采用保守的滴定方案，并监测临床状态[见临床药理学（12.3）]。

7.3 其他血清素药物

百忧解与血清素能药物（包括其他 SSRI、SNRI、曲坦类药物、三环类抗抑郁药、阿片类药物、锂、丁螺环酮、安非他明、色氨酸和圣约翰草）同时使用会增加血清素综合征的风险。监测患者是否出现血清素综合征的体征和症状，特别是在开始治疗和增加剂量期间。如果出现血清素综合征，请考虑停用百忧解和/或同时服用的血清素能药物[见警告和注意事项（5.2）]。

7.4 影响止血的药物（如 NSAIDS、阿司匹林、华法林）

血小板释放的 5-羟色胺在止血中起着重要作用。病例对照和队列设计的流行病学研究表明，使用干扰 5-羟色胺再摄取的精神药物与上消化道出血的发生之间存在关联，同时还表明，同时使用 NSAID 或阿司匹林可能会增加出血风险。据报道，当 SNRI 或 SSRI 与华法林同时使用时，抗凝作用会发生改变，包括出血增加。接受华法林治疗的患者在开始或停止使用氟西汀时应受到密切监测[见警告和注意事项 ( 5.7 )]。

7.5 电休克疗法（ECT）

尚无临床研究证实 ECT 与氟西汀联合使用的好处。有罕见报告称，接受氟西汀治疗的患者在接受 ECT 治疗时癫痫发作时间延长。

7.6 其他药物对百忧解的影响

与血浆蛋白紧密结合的药物——由于氟西汀与血浆蛋白紧密结合，因此，与蛋白结合的氟西汀被其他与血浆蛋白紧密结合的药物取代可能会产生不良反应[见临床药理学（12.3）]。

7.7 百忧解对其他药物的影响

匹莫齐特— 正在服用匹莫齐特的患者禁止同时使用本品。匹莫齐特可延长 QT 间期。氟西汀可通过抑制 CYP2D6 来增加匹莫齐特的水平。氟西汀也可延长 QT 间期。匹莫齐特与其他抗抑郁药的临床研究表明，药物相互作用或 QT 间期延长会增加。虽然尚未对匹莫齐特和氟西汀进行过专门研究，但药物相互作用或 QT 间期延长的可能性值得限制匹莫齐特和百忧解的同时使用[见禁忌症 ( 4.2 )、警告和注意事项 ( 5.11 ) 和药物相互作用 ( 7.8 )]。

硫利达嗪— 硫利达嗪不应与百忧解一起服用，也不应在停用百忧解后至少 5 周内服用，因为存在 QT 间期延长的风险[见禁忌症 ( 4.2 )、警告和注意事项 ( 5.11 ) 和药物相互作用 ( 7.8 )]。

在一项对 19 名健康男性受试者（包括 6 名慢速和 13 名快速羟基化剂）的研究中，与快速羟基化剂相比，单次口服 25 毫克硫利达嗪可使慢速羟基化剂中的 C max和 AUC 分别高出 2.4 倍和 4.5 倍。人们认为，硫利达嗪羟基化的速率取决于 CYP2D6 同工酶活性的水平。因此，这项研究表明，抑制 CYP2D6 的药物（例如某些 SSRI，包括氟西汀）会导致血浆中硫利达嗪的水平升高。

硫利达嗪给药会导致 QT 间期延长，这种延长与剂量相关，与严重的室性心律失常（如尖端扭转型心动过速）和猝死有关。氟西汀诱导的硫利达嗪代谢抑制预计会增加这种风险。

由 CYP2D6 代谢的药物— 氟西汀会抑制 CYP2D6 的活性，可能使 CYP2D6 代谢活性正常的个体变得像代谢不良者。应谨慎将氟西汀与其他由 CYP2D6 代谢的药物（包括某些抗抑郁药（例如 TCA）、抗精神病药（例如吩噻嗪和大多数非典型药物）和抗心律失常药（例如普罗帕酮、氟卡尼等））合用。如果患者正在同时服用氟西汀或在过去 5 周内服用过氟西汀，则应从剂量范围的低端开始使用主要由 CYP2D6 系统代谢且治疗指数相对较窄的药物（见下表）。因此，他/她的剂量要求类似于代谢不良者。如果将氟西汀添加到已接受由 CYP2D6 代谢的药物的患者的治疗方案中，则应考虑减少原始药物的剂量。治疗指数较窄的药物最令人担忧（例如氟卡尼、普罗帕酮、长春花碱和 TCA）。由于硫利达嗪血浆水平升高可能引起严重室性心律失常和猝死的风险，因此硫利达嗪不应与氟西汀一起服用，也不应在停用氟西汀后至少 5 周内服用[见禁忌症 ( 4.2 )]。

三环抗抑郁药 (TCA) — 在 2 项研究中，当氟西汀与丙咪嗪联合使用时，先前稳定的丙咪嗪和地昔帕明血浆浓度上升了 2 至 10 倍以上。停用氟西汀后，这种影响可能会持续 3 周或更长时间。因此，当氟西汀与丙咪嗪联合使用或最近停用时，可能需要降低 TCA 的剂量并暂时监测血浆 TCA 浓度[见警告和注意事项 ( 5.2 ) 和临床药理学 ( 12.3 )]。

苯二氮卓类药物— 在某些患者中，同时服用地西泮的半衰期可能会延长（见临床药理学（12.3））。阿普唑仑和氟西汀同时服用会导致阿普唑仑血浆浓度升高，并因阿普唑仑浓度升高而导致精神运动能力进一步下降。

抗精神病药物— 一些临床数据表明 SSRI 和抗精神病药物之间可能存在药效学和/或药代动力学相互作用。在同时服用氟西汀的患者中观察到氟哌啶醇和氯氮平的血药浓度升高。

抗惊厥药——服用稳定剂量苯妥英和卡马西平的患者在开始同时接受氟西汀治疗后，其血浆抗惊厥药浓度会升高，并且会出现临床抗惊厥药毒性。

锂— 有报道称，锂与氟西汀同时使用时，锂浓度会升高或降低。有报道称锂中毒和血清素作用增强。同时服用这些药物时，应监测锂浓度[见警告和注意事项 ( 5.2 )]。

与血浆蛋白紧密结合的药物——由于氟西汀与血浆蛋白紧密结合，因此，如果患者正在服用另一种与蛋白质紧密结合的药物（如香豆素、洋地黄毒苷），则服用氟西汀可能会导致血浆浓度发生变化，从而可能导致不良反应[见临床药理学（12.3）]。

由 CYP3A4 代谢的药物— 在一项体内相互作用研究中，氟西汀与单剂量特非那定（CYP3A4 底物）共同给药，同时服用氟西汀不会导致血浆特非那定浓度升高。

此外，体外研究表明，酮康唑（CYP3A4 活性的强效抑制剂）作为该酶的几种底物（包括阿司咪唑、西沙必利和咪达唑仑）的代谢抑制剂，其效力至少是氟西汀或去甲氟西汀的 100 倍。这些数据表明，氟西汀对 CYP3A4 活性的抑制程度不太可能具有临床意义。

奥氮平— 氟西汀（单剂量 60 毫克或每日剂量 60 毫克，共 8 天）可使奥氮平的最大浓度略有增加（平均 16%），并使奥氮平清除率略有下降（平均 16%）。与个体间总体差异相比，该因素的影响程度较小，因此不建议常规调整剂量。

当使用百忧解和奥氮平以及联合使用时，还请参阅 Symbyax 包装说明书的药物相互作用部分。

7.8 延长 QT 间期的药物

请勿将百忧解与硫利达嗪或匹莫齐特合用。将百忧解与其他可导致 QT 间期延长的药物合用时应谨慎。这些药物包括：特定抗精神病药物（例如齐拉西酮、伊潘立酮、氯丙嗪、美索达嗪、氟哌利多）；特定抗生素（例如红霉素、加替沙星、莫西沙星、司帕沙星）；1A 类抗心律失常药物（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）；III 类抗心律失常药物（例如胺碘酮、索他洛尔）；以及其他药物（例如喷他脒、左美沙酮醋酸盐、美沙酮、卤泛群、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司）。百忧解主要由 CYP2D6 代谢。与 CYP2D6 抑制剂同时治疗可增加百忧解的浓度。与其他高蛋白结合药物同时使用可增加百忧解的浓度[见禁忌症 ( 4.2 )、警告和注意事项 ( 5.11 )、药物相互作用 ( 7.7 ) 和临床药理学 ( 12.3 )]。

8.1 怀孕

8.2 哺乳

8.4 儿科用途

百忧解在儿童中的使用——两项为期 8 至 9 周的安慰剂对照临床试验证明了百忧解对治疗重度抑郁症的疗效，试验对象为 315 名年龄在 8 至 ≤18 岁之间的儿科门诊患者[见临床研究（14.1）]。

一项为期 13 周的安慰剂对照临床试验证明了百忧解对强迫症的治疗效果，该试验针对 103 名年龄在 7 至 <18 岁之间的儿科门诊患者进行。[见临床研究 ( 14.2 )]。

对于患有重度抑郁症的 8 岁以下儿童患者和患有强迫症的 7 岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

在 21 名患有重度抑郁症或强迫症的儿科患者（年龄 6 至 ≤ 18 岁）中评估了氟西汀的药代动力学[见临床药理学（12.3）]。

3 项研究（N=418 随机分组；228 例接受氟西汀治疗，190 例接受安慰剂治疗）中观察到的急性不良反应概况与氟西汀成人研究中观察到的大致相似。19 周重度抑郁症研究（N=219 随机分组；109 例接受氟西汀治疗，110 例接受安慰剂治疗）中观察到的长期不良反应概况也与氟西汀成人试验中观察到的相似[见不良反应 ( 6.1 )]。

228 名（2.6%）接受氟西汀治疗的患者中有 6 名（1 名躁狂，5 名轻躁狂）报告有躁狂反应，包括躁狂和轻躁狂，190 名（0%）接受安慰剂治疗的患者中有 0 名报告有躁狂反应。躁狂/轻躁狂导致 4 名（1.8%）接受氟西汀治疗的患者在三项研究的急性期中途停药。因此，建议定期监测躁狂/轻躁狂的发生情况。

与其他 SSRI 一样，儿童和青少年患者使用氟西汀后也观察到体重增加减少。在一项临床试验中，经过 19 周的治疗，接受氟西汀治疗的儿科受试者比接受安慰剂治疗的受试者平均身高减少 1.1 厘米，体重减少 1.1 公斤。此外，氟西汀治疗与碱性磷酸酶水平降低有关。对于超过数月的长期治疗，氟西汀对儿科患者的安全性尚未得到系统评估。特别是，没有研究直接评估氟西汀对儿童和青少年患者生长、发育和成熟的长期影响。因此，应定期监测接受氟西汀治疗的儿科患者的身高和体重[见警告和注意事项( 5.6 )]。

百忧解被批准用于患有 MDD 和 OCD 的儿科患者（见方框警告和警告及注意事项 ( 5.1 )）。任何考虑在儿童或青少年中使用百忧解的人都必须权衡潜在风险与临床需要。

动物数据——幼鼠从断奶至成熟期间接触氟西汀后，已观察到其肌肉组织、神经行为、生殖器官和骨骼发育出现显著毒性。从出生后第 21 天断奶至成年第 90 天，给大鼠口服 3、10 或 30 mg/kg/day 氟西汀，结果出现睾丸变性和坏死、附睾空泡形成和精子减少（30 mg/kg/day 对应的血浆暴露量 [AUC] 约为儿科患者 MRHD 20 mg/day 平均 AUC 的 5-10 倍），血清肌酸激酶水平升高（AUC 低至儿科患者 MRHD 20 mg/day 平均 AUC 的 1-2 倍），骨骼肌变性和坏死，股骨长度/生长减少和体重增加（AUC 为儿科患者 MRHD 20 mg/day 平均 AUC 的 5-10 倍）。30 mg/kg/day 高剂量超过了最大耐受剂量。动物停药期后（停药后 11 周内）评估发现，氟西汀与神经行为异常（AUC 低至儿科患者 MRHD 平均 AUC 的约 0.1-0.2 倍时反应性降低，高剂量时学习能力下降）和生殖功能障碍（所有剂量时交配减少，高剂量时生育能力受损）有关。此外，还观察到高剂量组发现的睾丸和附睾微观病变以及精子浓度降低，这表明药物对生殖器官的作用是不可逆的。氟西汀引起的肌肉损伤的可逆性尚未评估。

幼年大鼠中氟西汀的毒性在成年动物中没有观察到。本研究中，接受 3、10 或 30 mg/kg/天剂量的幼年大鼠的氟西汀血浆暴露量 (AUC) 分别约为接受 MRHD 20 mg/天的儿科患者平均暴露量的 0.1-0.2、1-2 和 5-10 倍。大鼠对主要代谢物去甲氟西汀的暴露量分别约为 MRHD 下儿科暴露量的 0.3-0.8、1-8 和 3-20 倍。

据报道，给 4 周龄幼鼠腹腔内注射氟西汀，连续 4 周，剂量分别为口服 MRHD 的 0.5 倍和 2 倍（20 mg/天，以 mg/m 2为单位），对骨骼发育有特殊影响。两种剂量均导致骨矿化和骨密度下降，但整体生长（体重增加或股骨长度）不受影响。

百忧解与奥氮平在儿童和青少年中的联合使用：百忧解与奥氮平联合用于 10 至 17 岁患者急性治疗与 I 型双相情感障碍相关的抑郁发作的安全性和有效性已得到证实。百忧解与奥氮平联合用于 10 岁以下患者的安全性和有效性尚未得到证实。

8.5 老年人使用

美国氟西汀临床试验纳入了 687 名 ≥65 岁患者和 93 名 ≥75 岁患者。该药对老年患者的疗效已经得到证实[见临床研究 ( 14.1 )]。有关老年患者的药代动力学信息，[见临床药理学 ( 12.4 )]。这些受试者与年轻受试者之间在安全性或有效性方面无总体差异，其他报告的临床经验亦未发现老年患者与年轻患者之间的反应差异，但不能排除某些老年人的敏感性更高。SNRI 和 SSRI（包括氟西汀）与老年患者临床显著的低钠血症病例有关，老年患者发生这种不良反应的风险可能更大[见警告和注意事项 ( 5.9 )]。

奥氮平和氟西汀联合治疗的临床研究没有纳入足够数量的≥65岁患者，因此无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。

8.6 肝功能损害

在患有肝硬化的患者中，氟西汀及其活性代谢物去甲氟西汀的清除率降低，从而延长了这些物质的消除半衰期。肝硬化患者应使用较低剂量或较低频率的氟西汀。对于可能影响其代谢的疾病或病症患者，建议谨慎使用百忧解[见用法用量（2.7）和临床药理学（12.4）]。

9.3 依赖性

百忧解尚未在动物或人类身上系统地研究其滥用、耐受性或身体依赖性的可能性。虽然百忧解上市前的临床经验没有显示任何戒断综合征或任何寻求药物行为的趋势，但这些观察结果并不系统，而且不可能根据这些有限的经验预测中枢神经活性药物上市后被滥用、转移和/或滥用的程度。因此，医疗保健提供者应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们是否有百忧解滥用或滥用的迹象（例如，产生耐受性、增加剂量、寻求药物行为）。

12.1 作用机制

尽管百忧解的具体作用机制尚不清楚，但据推测它与抑制中枢神经系统神经元对血清素的吸收有关。

12.2 药效学

临床相关剂量的人体研究表明，氟西汀可阻止人体血小板吸收血清素。动物研究也表明，氟西汀对血清素的吸收抑制剂作用远强于对去甲肾上腺素的吸收抑制剂作用。

有人推测，毒蕈碱受体、组胺受体和 α 1肾上腺素受体拮抗作用与经典三环类抗抑郁 (TCA) 药物的各种抗胆碱能、镇静和心血管作用有关。体外实验中，氟西汀与脑组织中这些受体和其他膜受体的结合力远弱于三环类药物。

12.3 药代动力学

全身生物利用度——人体单次口服 40 毫克剂量后，6 至 8 小时后氟西汀的血浆峰浓度为 15 至 55 ng/mL。

食物似乎不会影响氟西汀的全身生物利用度，尽管它可能会使氟西汀的吸收延迟 1 至 2 小时，但这在临床上可能并不显著。因此，氟西汀可以与食物一起服用，也可以单独服用。

蛋白质结合— 在浓度范围从 200 至 1000 ng/mL 内，约 94.5% 的氟西汀在体外与人血清蛋白结合，包括白蛋白和 α 1 -糖蛋白。氟西汀与其他高蛋白结合药物之间的相互作用尚未得到充分评估，但可能很重要。

对映体— 氟西汀是R -氟西汀和S -氟西汀对映体的外消旋混合物（50/50）。在动物模型中，两种对映体都是特异性强效的血清素摄取抑制剂，药理活性基本相同。S -氟西汀对映体的消除速度较慢，是稳定状态下血浆中的主要对映体。

代谢— 氟西汀在肝脏中大量代谢为去甲氟西汀和许多其他未鉴定的代谢物。唯一鉴定的活性代谢物去甲氟西汀是由氟西汀脱甲基形成的。在动物模型中，S-去甲氟西汀是一种强效且选择性的血清素吸收抑制剂，其活性与R-或S-氟西汀基本相同。R-去甲氟西汀在抑制血清素吸收方面的效力明显低于母体药物。主要的消除途径似乎是肝脏代谢为由肾脏排泄的无活性代谢物。

代谢变异性— 一小部分人（约 7%）的药物代谢酶细胞色素 P450 2D6 (CYP2D6) 活性降低。这些人被称为药物（如地塞米松、右美沙芬和 TCA）的“代谢不良者”。在一项涉及以外消旋体形式给药的标记和未标记对映体的研究中，这些个体以较慢的速度代谢S-氟西汀，从而达到较高的S-氟西汀浓度。因此，稳定状态下的S-去甲氟西汀浓度较低。这些代谢不良者对R-氟西汀的代谢似乎正常。与正常代谢者相比，代谢不良者中 4 种活性对映体的稳定血浆浓度总和并没有显著增加。因此，净药效学活性基本相同。替代的、非饱和途径（非 2D6）也有助于氟西汀的代谢。这解释了氟西汀如何达到稳态浓度而不是无限制地增加。

由于氟西汀的代谢与许多其他化合物（包括 TCA 和其他选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)）一样，涉及 CYP2D6 系统，因此与同样由该酶系统代谢的药物（如 TCA）同时治疗可能会导致药物相互作用[见药物相互作用 ( 7.7 )]。

蓄积和缓慢消除——氟西汀及其活性代谢物去甲氟西汀（急性给药后消除半衰期为 1 至 3 天，慢性给药后消除半衰期为 4 至 6 天）的消除相对较慢，因此，即使使用固定剂量，长期使用时这些活性物质也会大量蓄积，达到稳态的时间也会延迟[见警告和注意事项（5.14）]。以 40 mg/天的剂量服用 30 天后，氟西汀的血浆浓度在 91 至 302 ng/mL 范围内，去甲氟西汀的血浆浓度在 72 至 258 ng/mL 范围内。氟西汀的血浆浓度高于单剂量研究的预测值，因为氟西汀的代谢与剂量不成比例。但去甲氟西汀似乎具有线性药代动力学。单次给药后的平均终末半衰期为 8.6 天，多次给药后的平均终末半衰期为 9.3 天。长期给药后的稳态水平与 4 至 5 周的水平相似。

氟西汀和去甲氟西汀的消除半衰期较长，因此即使停止服药，活性药物物质仍会在体内存留数周（主要取决于患者个人特征、之前的服药方案以及停药时之前治疗的时间长度）。当需要停药或停用百忧解后开具可能与氟西汀和去甲氟西汀发生相互作用的药物时，这可能会产生影响。

12.4 特定人群

肝脏疾病— 从氟西汀的主要代谢部位可以预测，肝脏损害会影响氟西汀的消除。一项针对肝硬化患者的研究发现，氟西汀的消除半衰期延长，平均为 7.6 天，而无肝病的受试者的半衰期为 2 至 3 天；去甲氟西汀的消除也延迟，肝硬化患者的平均消除时间为 12 天，而正常受试者的半衰期为 7 至 9 天。这表明，肝病患者使用氟西汀时必须谨慎。如果给肝病患者服用氟西汀，应使用较低剂量或较低频率[见用法用量（2.7）和特定人群中的用药（8.6）]。

肾脏疾病— 在接受透析治疗的抑郁症患者（N=12）中，每天服用 20 毫克氟西汀，持续 2 个月，可使氟西汀和去甲氟西汀的稳态血浆浓度与肾功能正常的患者相当。虽然肾功能严重受损的患者体内氟西汀经肾脏排泄的代谢物可能积累到更高水平，但肾功能受损患者通常不需要使用较低剂量或较低频率的药物。

老年人药代动力学— 单剂量氟西汀在健康老年受试者（>65 岁）中的分布与年轻正常受试者的分布并无显著差异。然而，鉴于该药物的半衰期长且分布呈非线性，单剂量研究不足以排除老年人药代动力学改变的可能性，特别是如果他们患有全身性疾病或正在接受多种药物治疗并发疾病。在 260 名老年但健康的抑郁症患者（≥60 岁）中，研究了年龄对氟西汀代谢的影响，这些患者服用 20 毫克氟西汀，持续 6 周。6 周结束时，氟西汀和去甲氟西汀的血浆浓度合计为 209.3 ± 85.7 ng/mL。在这些老年患者中未观察到与年龄相关的异常不良反应模式。

儿童药代动力学（儿童和青少年） ——对 21 名患有重度抑郁症或强迫症 (OCD) 的儿童患者（10 名 6 至 <13 岁的儿童，11 名 13 至 <18 岁的青少年）进行了氟西汀药代动力学评估。氟西汀 20 毫克/天，给药时间长达 62 天。这些儿童体内氟西汀的平均稳态浓度比青少年高 2 倍（分别为 171 和 86 ng/mL）。这些儿童体内去甲氟西汀的平均稳态浓度比青少年高 1.5 倍（分别为 195 和 113 ng/mL）。这些差异几乎完全可以用体重差异来解释。未观察到氟西汀药代动力学的性别相关差异。在另一项针对 94 名被诊断为重度抑郁症的儿科患者（年龄 8 至 <18 岁）的研究中，观察到了氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度的相似范围。

与成人相比，儿童体内氟西汀和去甲氟西汀的平均稳态浓度更高；然而，这些浓度在成年人群中观察到的浓度范围内。与成人一样，氟西汀和去甲氟西汀在多次口服给药后大量积累；每日给药后 3 至 4 周内达到稳态浓度。

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

致癌性——给大鼠和小鼠分别以高达 10 和 12 mg/kg/天的剂量通过膳食给予氟西汀 2 年[分别约为以 mg/m 2 为基础给予儿童的最大推荐人体剂量 (MRHD) 20 mg 的 2.4 倍和 1.44 倍]，未产生致癌性的证据。

致突变性——根据以下检测，氟西汀和去甲氟西汀没有遗传毒性作用：细菌突变检测、培养大鼠肝细胞 DNA 修复检测、小鼠淋巴瘤检测和中国仓鼠骨髓细胞体内姐妹染色单体交换检测。

生育力受损— 两项对成年大鼠进行的生育力研究显示，剂量高达 7.5 和 12.5 mg/kg/天（以 mg/m 2计算，分别约为青少年 MRHD 60 mg 的 0.97 和 1.6 倍），氟西汀对生育力没有不良影响。然而，当用氟西汀治疗幼年大鼠时，会出现生育力不良影响[见特定人群中的使用（8.4）]。

13.2 动物毒理学和/或药理学

长期服用氟西汀的小鼠、大鼠和狗的某些组织中磷脂含量增加。停止氟西汀治疗后，这种影响是可逆的。许多阳离子两亲性药物（包括芬氟拉明、丙咪嗪和雷尼替丁）在动物体内都观察到了磷脂的积累。这种影响对人类的意义尚不清楚。

14.1 重度抑郁症

14.2 强迫症

成人— 两项为期 13 周的多中心平行组研究（研究 1 和 2）证实了百忧解对强迫症 (OCD) 的治疗效果，研究对象为接受固定剂量百忧解 20、40 或 60 毫克/天（每天一次，早上服用）或安慰剂的成人门诊患者。两项研究中的患者均患有中度至重度强迫症 (DSM-III-R)，耶鲁-布朗强迫症量表 (YBOCS，总分) 的平均基线评分在 22 至 26 之间。在研究 1 中，接受百忧解治疗的患者的 YBOCS 总分平均减少约 4 至 6 个单位，而接受安慰剂治疗的患者减少 1 个单位。在研究 2 中，接受百忧解治疗的患者的 YBOCS 总分平均减少约 4 至 9 个单位，而接受安慰剂治疗的患者减少 1 个单位。虽然研究 1 中没有迹象表明有效性存在剂量反应关系，但在研究 2 中观察到了剂量反应关系，两个较高剂量组的反应在数值上更佳。下表提供了研究 1 和研究 2 合并后根据临床总体印象 (CGI) 改善量表按治疗组进行的结果分类：

对年龄和性别对结果的影响的探索性分析并未表明基于年龄或性别的任何差异反应。

儿科（儿童和青少年） — 在一项为期 13 周的临床试验中，受试者为患有强迫症 (DSM-IV) 的儿科患者（随机分组，N=103；75 名 7 至 <13 岁的儿童，28 名 13 至 <18 岁的青少年），患者接受百忧解 10 毫克/天，持续 2 周，随后接受 20 毫克/天，持续 2 周。然后根据临床反应和耐受性将剂量调整为 20 至 60 毫克/天。根据儿童耶鲁-布朗强迫症量表 (CY-BOCS) 的测量，百忧解从基线到终点的平均变化显著高于安慰剂。

对结果进行的亚组分析并未表明基于年龄或性别的任何差异反应。

14.3 神经性贪食症

两项为期 8 周和一项为期 16 周的多中心平行组研究证实了百忧解治疗暴食症的有效性，研究对象为符合 DSM-III-R 暴食症标准的成年门诊患者。8 周研究中的患者每天早上服用 20 或 60 毫克百忧解或安慰剂。16 周研究中的患者每天服用固定剂量的百忧解 60 毫克（每天一次）或安慰剂。这 3 项研究中的患者患有中度至重度暴食症，暴食和呕吐频率中位数分别为每周 7 至 10 次和每周 5 至 9 次。在这 3 项研究中，百忧解 60 毫克（而非 20 毫克）在减少每周暴食和呕吐次数方面具有统计学显著优于安慰剂。 60 毫克与安慰剂相比，其统计学上显著优于安慰剂的效果早在第 1 周就已存在，并且在整个研究过程中都持续存在。百忧解相关的贪食发作减少似乎与汉密尔顿抑郁量表评估的基线抑郁无关。在这 3 项研究中，治疗效果（以百忧解 60 毫克与安慰剂在终点时贪食行为频率相对于基线减少的中位数差异来衡量）范围为暴饮暴食每周 1 至 2 次，呕吐每周 2 至 4 次。效果的大小与基线频率有关，基线频率较高的患者的减少幅度更大。虽然一些患者通过治疗摆脱了暴饮暴食和催吐，但对于大多数患者来说，好处是暴饮暴食和催吐频率部分减少。

在一项长期试验中，150 名符合 DSM-IV 神经性贪食症标准的患者（清除亚型）在单盲 8 周急性治疗期间对百忧解 60 毫克/天有反应，随机分配继续服用百忧解 60 毫克/天或安慰剂，观察复发情况长达 52 周。单盲阶段的反应定义为呕吐频率与基线相比至少减少 50%。双盲阶段的复发定义为呕吐频率持续恢复到基线或医疗保健提供者判断患者已复发。与接受安慰剂治疗的患者相比，继续接受百忧解 60 毫克/天治疗的患者在随后的 52 周内复发时间明显更长。

14.4 恐慌症

两项双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究证明了百忧解在治疗恐慌症方面的有效性，这些研究的对象为最初诊断为恐慌症（DSM-IV）的成年门诊患者，无论是否患有广场恐惧症。

研究 1（N=180 随机分组）是一项为期 12 周的灵活剂量研究。第一周，百忧解的起始剂量为 10 毫克/天，之后根据临床反应和耐受性，患者剂量范围为 20 至 60 毫克/天。百忧解治疗组患者在终点时无惊恐发作的比例显著高于安慰剂治疗组患者，分别为 42% 和 28%。

研究 2（N=214 随机分组）是一项为期 12 周的灵活剂量研究。第一周，百忧解的剂量为 10 毫克/天，之后根据临床反应和耐受性，患者剂量范围为 20 至 60 毫克/天。百忧解治疗组患者在终点时无惊恐发作的比例显著高于安慰剂治疗组患者，分别为 62% 和 44%。

16.1 如何供应

以下产品由 Eli Lilly and Company 为 Dista Products Company 生产：

Pulvule 有 10 毫克、20 毫克和 40 毫克胶囊强度和包装如下：

16.2 储存和处理

储存于受控室温下，15° 至 30°C (59° 至 86°F)。