瑞莎珠单抗（Skyrizi）注射液详细说明书及处方信息

1.1 斑块状银屑病

SKYRIZI ®适用于治疗适合全身治疗或光疗的成人中度至重度斑块状银屑病。

1.2 银屑病关节炎

SKYRIZI 适用于治疗成人活动性银屑病关节炎。

1.3 克罗恩病

SKYRIZI 适用于治疗成人中度至重度活动性克罗恩病。

1.4 溃疡性结肠炎

SKYRIZI 适用于治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎。

2.1 治疗开始前的程序

• 对于克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗，在开始使用 SKYRIZI 治疗之前，应测量肝酶和胆红素水平[见警告和注意事项（5.4）]
   
• 在开始使用 SKYRIZI 治疗之前，评估患者是否感染结核病 (TB) [见警告和注意事项 ( 5.3 )]。
   
• 按照当前免疫指南的建议完成所有适合年龄的疫苗接种[见警告和注意事项（5.5）]。

2.2 管理的一般考虑

• 给药前目视检查 SKYRIZI 是否有颗粒物和变色。溶液中可能含有少量半透明至白色颗粒。◦
  SKYRIZI 150 mg/mL、180 mg/1.2 mL 和 360 mg/2.4 mL：无色至黄色、透明至微乳白色溶液。◦
  SKYRIZI 90 mg/mL 和 600 mg/10 mL：无色至微黄色、透明至微乳白色溶液。◦
  如果溶液含有大颗粒或浑浊或变色，请勿使用。
   
• 使用后丢弃。 请勿重复使用。

2.3 斑块状银屑病的推荐剂量

建议剂量为第 0 周、第 4 周以及之后每 12 周皮下注射 150 毫克。

2.4 银屑病关节炎的推荐剂量

建议剂量为第 0 周、第 4 周以及之后每 12 周皮下注射 150 毫克。

SKYRIZI 可单独使用，也可与非生物抗风湿药物 (DMARD) 联合使用。

2.5 制备和管理说明（斑块状银屑病和银屑病关节炎）

• 皮下注射 SKYRIZI 150 mg/mL 预充笔或预充注射器。

• 患者在接受皮下注射技术培训后可自行注射 SKYRIZI。向患者和/或护理人员提供适当的 SKYRIZI 皮下注射技术培训。

• 注射前，将装有 SKYRIZI 的纸盒从冰箱中取出，不要从纸盒中取出预充式注射笔或预充式注射器，让 SKYRIZI 在没有阳光直射的情况下达到室温（预充式注射笔为 30 至 90 分钟，预充式注射器为 15 至 30 分钟）。

• 请勿注射到皮肤敏感、淤青、红斑、硬化或受牛皮癣影响的区域。上臂、外臂的 SKYRIZI 注射只能由医疗保健专业人员或护理人员进行。

• 如果漏服一剂，请尽快补服。然后按常规时间恢复服药。

SKYRIZI“使用说明”包含有关 SKYRIZI 准备和管理的更详细说明[参见使用说明]。指导患者在给药前阅读使用说明。

2.6 克罗恩病的推荐剂量

成人患者：诱导

SKYRIZI 的推荐诱导剂量为第 0 周、第 4 周和第 8 周通过静脉输注至少一小时，每次 600 毫克。

成年患者：维护

SKYRIZI 的推荐维持剂量为第 12 周皮下注射 180 mg 或 360 mg，此后每 8 周一次。使用维持治疗反应所需的最低有效剂量。

2.7 溃疡性结肠炎的推荐剂量

成人患者：诱导

SKYRIZI 的推荐诱导剂量为 1,200 毫克，在第 0 周、第 4 周和第 8 周通过静脉输注至少两小时。

成年患者：维护

SKYRIZI 的推荐维持剂量为第 12 周皮下注射 180 mg 或 360 mg，此后每 8 周一次。使用维持治疗反应所需的最低有效剂量。

2.8 制备和管理说明（克罗恩病和溃疡性结肠炎）

静脉诱导给药方案：

1. SKYRIZI 静脉注射瓶旨在由医疗保健提供者使用无菌技术进行注射。

2. 静脉给药前，根据患者的适应症确定所需的 SKYRIZI 剂量和药瓶数量（见下表）。从药瓶中取出 10 mL SKYRIZI 溶液（600 mg/10 mL），注入含有 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液（见下表1）的静脉输液袋或玻璃瓶中，最终浓度约为 1.2 mg/mL 至 6 mg/mL。丢弃药瓶中剩余的溶液。

3. 对于 SKYRIZI 600 mg 剂量，至少静脉输注稀释溶液 1 小时；对于 SKYRIZI 1,200 mg 剂量，至少静脉输注 2 小时。如果冷藏保存，在开始静脉输注之前，让输液袋或玻璃瓶中的稀释 SKYRIZI 溶液升温至室温。

4. 请勿在同一静脉注射管道中与其他药物同时注射 SKYRIZI 稀释溶液。

小瓶和稀释溶液的处理和储存：

• 请勿摇晃输液袋或玻璃瓶中的药瓶或稀释溶液。

• 立即使用配制好的输液。如果不立即使用，请将稀释的 SKYRIZI 溶液冷藏并避光保存，保存温度为 36°F 至 46°F（2°C 至 8°C），最长 20 小时。

• 制备或从冷藏室取出后，稀释的 SKYRIZI 溶液可立即在最高 77°F (25°C) 的室温下保存（避免阳光照射）4 小时（从开始稀释到开始输注的累计时间）。

• 室温储存和管理期间可以暴露在室内光线下。

• 请勿冷冻。

皮下维持给药方案：

使用单剂量 180 毫克或 360 毫克预充药筒和随身注射器：

• SKYRIZI 应在医疗保健专业人员的指导和监督下使用。

• 患者在接受皮下注射技术培训后，可使用预装药筒的随身注射器自行注射 SKYRIZI。向患者和/或护理人员提供 SKYRIZI 皮下注射技术的适当培训。

• 在使用带有预充药筒的随身注射器之前，请将纸盒从冰箱中取出，并放置在远离阳光直射的环境中（45 至 90 分钟），让其达到室温，而无需从纸盒中取出预充药筒或随身注射器。

• 使用随身注射器在大腿或腹部皮下注射 SKYRIZI 180 mg/1.2 mL 或 SKYRIZI 360 mg/2.4 mL 预充药筒。

• 将预充式药筒插入体内注射器后 5 分钟内开始注射。

• 请勿注射到皮肤柔软、擦伤、发红、硬化或受任何病变影响的部位。

• 如果漏服一剂，请尽快补服。然后按常规时间恢复服药。

SKYRIZI“使用说明”包含有关 SKYRIZI 准备和管理的更详细说明[参见使用说明]。指导患者在给药前阅读使用说明。

使用 90 mg/mL 预充式注射器：

• 将每个 SKYRIZI 90 mg/mL 预充注射器皮下注射。

• 患者在接受皮下注射技术培训后可自行注射 SKYRIZI。向患者和/或护理人员提供适当的 SKYRIZI 皮下注射技术培训。

• 注射前，将纸盒从冰箱中取出，不要从纸盒中取出预充注射器，让 SKYRIZI 在没有阳光直射的情况下达到室温（15 至 30 分钟）。

• 使用 90 mg/mL 预充注射器按如下方式皮下注射 SKYRIZI 180 mg 或 SKYRIZI 360 mg：

◦ 使用 SKYRIZI 90 mg/mL 预充式注射器时，若要达到 180 mg 维持剂量，则需要两支 90 mg 预充式注射器。在不同的解剖位置（例如大腿或腹部）依次注射一支预充式注射器。

◦ 使用 SKYRIZI 90 mg/mL 预充式注射器时，若要达到 360 mg 维持剂量，则需要四支 90 mg 预充式注射器。在不同的解剖位置（例如大腿或腹部）依次注射预充式注射器。

• 请勿注射到皮肤敏感、淤青、红斑、硬化或受任何病变影响的区域。上臂、外臂的 SKYRIZI 给药只能由医疗保健专业人员或护理人员进行。

• 如果漏服一剂，请尽快补服。然后按常规时间恢复服药。

SKYRIZI“使用说明”包含有关 SKYRIZI 准备和管理的更详细说明[参见使用说明]。指导患者在给药前阅读使用说明。

5.1 超敏反应

据报道，使用 SKYRIZI 可能会引发严重的超敏反应，包括过敏反应。如果发生严重的超敏反应，请停止使用 SKYRIZI 并立即开始适当的治疗[请参阅不良反应 ( 6.1 )]。

5.2 感染

SKYRIZI 可能会增加感染风险[见不良反应（6.1）]。

对于任何有临床重要活动性感染的患者，在感染消退或得到充分治疗之前，不应开始使用 SKYRIZI 治疗。

对于患有慢性感染或有复发性感染史的患者，在开具 SKYRIZI 处方之前，请考虑风险和益处。指导患者如果出现临床重要感染的迹象或症状，应寻求医疗建议。如果患者出现此类感染或对标准疗法没有反应，请密切监测患者，在感染消退之前不要使用 SKYRIZI。

5.3 结核病

在开始使用 SKYRIZI 治疗之前，评估患者的结核病 (TB) 感染情况。在 3 期银屑病临床研究中，在研究期间同时接受 SKYRIZI 和适当结核病预防治疗的 72 名潜伏性结核病患者中，在 SKYRIZI 平均随访 61 周期间，无一人患上活动性结核病。两名服用异烟肼治疗潜伏性结核病的受试者因肝损伤而停止治疗。在 PsO-3 研究中，31 名未接受预防治疗的潜伏性结核病患者中，在 SKYRIZI 平均随访 55 周期间，无一人患上活动性结核病。对于有潜伏性或活动性结核病史且无法确认是否接受充分治疗的患者，应考虑在开始使用 SKYRIZI 之前进行抗结核病治疗。在 SKYRIZI 治疗期间和治疗后，监测患者是否出现活动性结核病的体征和症状。请勿给患有活动性结核病的患者服用 SKYRIZI。

5.4 炎症性肠病治疗中的肝毒性

据报道，一名克罗恩病患者（ALT 54x ULN、AST 30x ULN 和总胆红素 2.2x ULN）在接受两次 600 毫克静脉注射 SKYRIZI 后，出现了药物性肝损伤和皮疹的严重不良反应，需要住院治疗。肝功能检查异常在服用类固醇后得到解决。随后，SKYRIZI 停用。

对于克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗，应在治疗基线和诱导治疗期间评估肝酶和胆红素，治疗至少持续 12 周。随后根据常规患者管理进行监测。

对于有肝硬化迹象的患者，请考虑其他治疗方案。建议及时调查肝酶升高的原因，以识别药物性肝损伤的潜在病例。如果怀疑是药物性肝损伤，则应中断治疗，直到排除此诊断。指导患者如果出现提示肝功能障碍的症状，应立即就医。

5.5 疫苗接种

接受 SKYRIZI 治疗的患者应避免使用活疫苗。与免疫系统相互作用的药物可能会增加接种活疫苗后感染的风险。在开始使用 SKYRIZI 治疗之前，请根据现行免疫指南完成所有适合年龄的疫苗接种。目前尚无关于对活疫苗或非活性疫苗的反应的数据。

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

斑块状银屑病

在斑块状银屑病的临床开发试验中，共有 2234 名受试者接受了 SKYRIZI 治疗。其中，1208 名银屑病患者接受 SKYRIZI 治疗至少一年。

我们汇总了安慰剂和阳性对照试验的数据，以评估 SKYRIZI 长达 16 周的安全性。总共有 1306 名受试者在 SKYRIZI 150 毫克组中接受了评估。

表 2 总结了在汇总临床试验 16 周对照期内，SKYRIZI 组发生率至少为 1% 且高于安慰剂组的药物不良反应。

截至第 16 周，SKYRIZI 组中发生率 < 1% 但 > 0.1% 的受试者出现且发生率高于安慰剂组的药物不良反应包括毛囊炎和荨麻疹。

特定药物不良反应

感染

在前 16 周内，SKYRIZI 组有 22.1% 的患者（每 100 名受试者年发生 90.8 次感染），而安慰剂组有 14.7% 的患者（每 100 名受试者年发生 56.5 次感染），但并未导致停用 SKYRIZI。SKYRIZI 组和安慰剂组的严重感染发生率均≤0.4%。SKYRIZI 组的严重感染包括蜂窝织炎、骨髓炎、脓毒症和带状疱疹。在 PsO-1 和 PsO-2 研究中，截至第 52 周，感染发生率（每 100 名受试者年发生 73.9 次感染）与治疗前 16 周的感染率相似。

安全至第 52 周

截至第 52 周，未发现任何新的不良反应，不良反应发生率与治疗前 16 周的发生率相似。在此期间，导致研究终止的严重感染包括肺炎。

银屑病关节炎

接受 SKYRIZI 治疗的银屑病关节炎患者的整体安全性与斑块状银屑病患者的安全性基本一致。此外，在 3 期安慰剂对照试验中，SKYRIZI 组的肝脏事件发生率（5.4%，每 100 患者年 16.7 次事件）高于安慰剂组（3.9%，每 100 患者年 12.6 次事件）。其中，安慰剂组和 SKYRIZI 组中报告频率最高的最常见事件是 ALT 升高（安慰剂：n=12（1.7%）；SKYRIZI：n=16（2.3%））、AST 升高（安慰剂：n=9（1.3%）；SKYRIZI：n=13（1.8%））和 GGT 升高（安慰剂：n=5（0.7%）；SKYRIZI：n=8（1.1%））。未报告严重肝脏事件。SKYRIZI 组 (n=16, 2.3%) 的超敏反应发生率高于安慰剂组 (n=9, 1.3%)。在 3 期安慰剂对照试验中，SKYRIZI 组报告的超敏反应发生率较高，包括皮疹（安慰剂：n=4 (0.6%); SKYRIZI：n=5 (0.7%)）、过敏性鼻炎（安慰剂：n=1 (0.1%); SKYRIZI：n=2 (0.3%)）和面部肿胀（安慰剂：n=0 (0.0%); SKYRIZI n=1 (0.1%)）。在 2 期临床试验中，一名接受 SKYRIZI 治疗的受试者报告了一例过敏反应。

克罗恩病

在两项随机、双盲、安慰剂对照诱导研究 (CD-1、CD-2) 和一项随机、双盲、安慰剂对照剂量探索研究 (CD-4；NCT02031276) 中，对中度至重度活动性克罗恩病患者进行了长达 12 周的 SKYRIZI 研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照维持研究 (CD-3) 中，对对诱导治疗有反应的受试者评估了长达 52 周的长期安全性[见临床研究 ( 14.3 )]。

在两项诱导研究（CD-1、CD-2）和剂量探索研究（CD-4）中，620 名受试者在第 0、4 和 8 周接受了 SKYRIZI 静脉诱导方案。在维持研究（CD-3）中，在研究 CD-1 和 CD-2 中，297 名受试者在接受 12 周 SKYRIZI 静脉诱导治疗后获得临床反应（定义为 CDAI 较基线降低至少 100 分），在第 12 周接受 180 mg 或 360 mg SKYRIZI 维持方案，之后每 8 周接受一次，最长持续 52 周。

表 3 显示了诱导研究中 > 3% 的受试者报告的不良反应，且其发生率高于安慰剂。

表 4 显示了维持研究中 >3% 的受试者报告的不良反应，且其发生率高于安慰剂。

特定药物不良反应

感染

在截至第 52 周的维持研究 (CD-3) 中，SKYRIZI 180 mg 组受试者的感染率为 32.3%（每 100 名受试者年 50.2 次事件），SKYRIZI 360 mg 组受试者的感染率为 36.6%（每 100 名受试者年 60.8 次事件），而 SKYRIZI 诱导后接受安慰剂的受试者的感染率为 36.4%（每 100 名受试者年 60.3 次事件）。SKYRIZI 180 mg 组受试者的严重感染率为 2.6%（每 100 名受试者年 2.7 次事件），SKYRIZI 360 mg 组受试者的严重感染率为 5.6%（每 100 名受试者年 7.4 次事件），而 SKYRIZI 诱导后接受安慰剂的受试者的严重感染率为 2.1%（每 100 名受试者年 2.4 次事件）。

血脂升高
        

在诱导试验 (CD-1、CD-2) 中，首先在开始使用 SKYRIZI 后 4 周评估脂质参数 (总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇 [LDL-C]) 的升高。在第 4 周观察到相对于基线的增加和相对于安慰剂的增加，并且保持稳定到第 12 周。SKYRIZI 诱导后，平均总胆固醇从基线增加 9.4 mg/dL 至第 12 周的平均绝对值 175.1 mg/dL。同样，平均 LDL-C 从基线增加 6.6 mg/dL 至第 12 周的平均绝对值 92.6 mg/dL。在 SKYRIZI 180 mg 维持治疗中，第 52 周平均 LDL-C 从基线增加 3.1 mg/dL 至平均绝对值 99.0 mg/dL，在 SKYRIZI 360 mg 维持治疗（CD-3）中，第 52 周平均 LDL-C 从基线增加 2.3 mg/dL 至平均绝对值 102.2 mg/dL。

溃疡性结肠炎

在一项随机、双盲、安慰剂对照诱导研究 (UC-1) 和一项随机、双盲、安慰剂对照剂量探索研究 (UC-3) 中，对中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者进行了长达 12 周的 SKYRIZI 研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照维持研究 (UC-2) 中，对对诱导治疗有反应的受试者进行了长达 52 周的长期安全性评估[见临床研究 ( 14.4 )]。

在诱导研究 (UC-1 和 UC-3) 中，712 例受试者在第 0、4 和 8 周接受了 SKYRIZI 1,200 mg 静脉诱导方案。在维持研究 (UC-2) 中，347 例达到临床反应的受试者（定义为 mMS 较基线下降 ≥2 分和 ≥30% 且 RBS 较基线下降 ≥1 或绝对 RBS ≤1）在第 12 周接受 SKYRIZI 180 mg 或 360 mg 皮下维持方案，此后每 8 周接受一次，最多持续 52 周。

在溃疡性结肠炎诱导研究（UC-1 和 UC-3）中，接受 SKYRIZI 治疗的受试者中报告的不良反应占≥3%，且发生率高于安慰剂，为关节痛（SKYRIZI 为 3% vs 安慰剂为 1%）。

表 5 显示了维持研究 (UC-2) 中接受 SKYRIZI 治疗的受试者中报告的不良反应，发生率≥3%，且高于安慰剂组。

特定药物不良反应

在诱导研究（UC-1 和 UC-3）和维持研究（UC-2）中，接受 SKYRIZI 治疗的 UC 受试者与接受安慰剂治疗的受试者相比，感染、严重感染和脂质升高的发生率与在诱导研究（CD-1、CD-2 和 CD-4）和维持研究（CD-3）中接受 SKYRIZI 治疗的 CD 受试者与接受安慰剂治疗的受试者相比，相似。

6.2 免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，该药物也有可能产生免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的灵敏度和特异性。此外，在检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。出于这些原因，将下文所述研究中的抗体发生率与其他研究或其他产品（包括其他 risankizumab 产品）中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

斑块状银屑病

到第 52 周，约 24% (263/1079) 接受 SKYRIZI 推荐剂量治疗的受试者产生了针对 risankizumab-rzaa 的抗体。在产生针对 risankizumab-rzaa 抗体的受试者中，约 57%（占所有接受 SKYRIZI 治疗的受试者的 14%）的抗体被归类为中和抗体。约 1% 接受 SKYRIZI 治疗的受试者的抗体滴度较高，与 risankizumab-rzaa 浓度较低和临床反应降低有关。

银屑病关节炎

到第 28 周，接受推荐剂量 SKYRIZI 治疗的受试者中约有 12.1% (79/652) 产生了 risankizumab-rzaa 抗体。产生 risankizumab-rzaa 抗体的受试者中均无被归类为中和的抗体。risankizumab-rzaa 抗体与银屑病关节炎临床反应的变化无关。与没有抗药抗体的受试者相比，有抗药抗体的受试者出现超敏反应 (6.3% (5/79)) 和注射部位反应 (2.5% (2/79)) 的比例更高 (3.8% (22/574) 出现超敏反应，0.7% (4/574) 出现注射部位反应)。这些超敏反应和注射部位反应均未导致停用 risankizumab-rzaa。

克罗恩病​

到第 64 周，接受 SKYRIZI 诱导治疗后接受 360 毫克维持治疗的受试者中约有 3.4% (2/58) 产生了 risankizumab-rzaa 抗体。接受 SKYRIZI 诱导治疗后接受 180 毫克维持治疗的受试者 (0/57) 均未产生 risankizumab-rzaa 抗体。产生 risankizumab-rzaa 抗体的受试者中均无被归类为中和抗体。

溃疡性结肠炎

到第 64 周，接受 SKYRIZI 诱导治疗后接受 180 毫克或 360 毫克维持治疗的受试者中分别约有 8.9% (8/90) 或 4.4% (4/91) 产生了 risankizumab-rzaa 抗体。在产生 risankizumab-rzaa 抗体的受试者中，分别有 75%（占所有接受 SKYRIZI 诱导治疗后接受 180 毫克维持治疗的受试者的 6.7%）或 50%（占所有接受 SKYRIZI 诱导治疗后接受 360 毫克维持治疗的受试者的 2.2%）产生了被归类为中和的抗体。

6.3 上市后经验

在 SKYRIZI 获批后，已报告以下不良反应。由于这些反应是来自人数不确定的群体中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或与 SKYRIZI 暴露之间的因果关系：

• 皮肤和皮下组织疾病：湿疹和皮疹

8.1 怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记处，用于监测接受 SKYRIZI 治疗期间怀孕的女性的结果。鼓励患者拨打 1-877-302-2161 或访问 http://glowpregnancyregistry.com 进行登记。

风险摘要

目前有关孕妇使用 risankizumab 的药物警戒和临床试验数据不足以确定药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局的风险。虽然没有关于 risankizumab-rzaa 的数据，但单克隆抗体可以主动转运穿过胎盘，而 SKYRIZI 可能会导致宫内暴露的婴儿出现免疫抑制。患有炎症性肠病的女性会出现不良妊娠结局（见临床注意事项）。

在一项强化产前和产后发育毒性研究中，怀孕的食蟹猴在器官形成期直至分娩期间每周皮下注射一次 5 或 50 mg/kg risankizumab-rzaa。在 50 mg/kg 剂量下，怀孕的食蟹猴胎儿/婴儿丢失率增加（见数据）。怀孕的食蟹猴接受 50 mg/kg 剂量时，其暴露量 (AUC) 约为人类接受最大推荐诱导剂量（1,200 mg）的 5 倍，为人类接受最大推荐维持剂量（360 mg）的 32 倍。在从出生到 6 个月大的幼猴中，未观察到与 risankizumab-rzaa 相关的对功能或免疫发育的影响。这些发现对人类的临床意义尚不清楚。

所有妊娠都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。对于特定人群，重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床确诊妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

临床考虑

疾病相关的母体和胚胎/胎儿风险

已发表的数据表明，患有炎症性肠病的女性发生不良妊娠结局的风险与疾病活动性增加有关。不良妊娠结局包括早产（妊娠 37 周前）、低出生体重（低于 2,500 克）婴儿以及出生时小于胎龄儿。

胎儿/新生儿不良反应

随着妊娠的进展，内源性 IgG 抗体通过胎盘的运输量增加，并在妊娠晚期达到峰值。由于 risankizumab 可能会干扰对感染的免疫反应，因此在给宫内接触 SKYRIZI 的婴儿接种活疫苗之前，应考虑风险和益处。关于婴儿出生时血清中 risankizumab 的水平以及出生后 risankizumab 在婴儿血清中的持续持续时间的数据不足。虽然推迟宫内接触的婴儿活病毒免疫接种的具体时间范围尚不清楚，但由于该产品的半衰期，应考虑出生后至少 5 个月。

数据

动物数据

在食蟹猴中开展了一项强化的产前和产后发育毒性研究。从妊娠第 20 天至分娩，每周给怀孕的食蟹猴皮下注射 5 或 50 mg/kg risankizumab-rzaa，并在产后对食蟹猴（母猴和幼猴）进行 6 个月的监测。本研究未发现母猴毒性。治疗对生长发育、畸形、发育免疫毒理学或神经行为发育均无相关影响。然而，与载体对照组（19%）相比，risankizumab-rzaa 治疗组的胎儿/婴儿丢失率呈剂量依赖性增加（5 mg/kg 组和 50 mg/kg 组分别为 32% 和 43%）。 50 mg/kg 组胎儿/婴儿损失增加被认为与 risankizumab-rzaa 治疗有关。母体毒性的未观察到不良反应水平 (NOAEL) 确定为 50 mg/kg，发育毒性的 NOAEL 确定为 5 mg/kg。怀孕猴子中 5 mg/kg 剂量导致人类接受最大推荐诱导剂量 (1,200 mg) 的暴露量 (AUC) 约为 0.6 倍，人类接受最大推荐维持剂量 (360 mg) 的暴露量 (AUC) 约为 5 倍。在婴儿中，平均血清浓度以剂量依赖性方式增加，约为相应母体浓度的 17%-86%。产后，大多数成年雌性食蟹猴和所有接受 risankizumab-rzaa 治疗的婴儿在产后 91 天内血清中均有可测量的 risankizumab-rzaa 浓度。产后 180 天血清浓度低于可检测水平。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于 risankizumab-rzaa 是否出现在人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。内源性母体 IgG 和单克隆抗体会转移到人乳中。母乳喂养婴儿局部胃肠道暴露和有限的全身暴露对 risankizumab-rzaa 的影响尚不清楚。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对 SKYRIZI 的临床需求以及 SKYRIZI 或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4 儿科用途

SKYRIZI 对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在接受 SKYRIZI 治疗的 6,862 名受试者中，共有 664 名受试者年龄在 65 岁或以上（243 名斑块状银屑病患者、246 名银屑病关节炎患者、72 名克罗恩病患者和 103 名溃疡性结肠炎患者），71 名受试者年龄在 75 岁或以上。

在每种适应症中，SKYRIZI 的临床研究均未纳入足够数量的 65 岁及以上受试者，因此无法确定他们的反应是否与年轻成年受试者不同。

基于年龄，未观察到 risankizumab-rzaa 药代动力学有临床意义上的差异[见临床药理学 ( 12.3 )]。

12.1 作用机制

Risankizumab-rzaa 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，可选择性结合人类 IL-23 细胞因子的 p19 亚基并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种天然存在的细胞因子，参与炎症和免疫反应。

Risankizumab-rzaa 抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

12.2 药效学

尚未对 risankizumab-rzaa 进行正式的药效学研究。

12.3 药代动力学

在健康受试者中，单剂量给药后，Risankizumab-rzaa 的血浆浓度按比例增加：皮下给药时从 18 毫克增加至 360 毫克（为最低推荐剂量的 0.12 至 2.4 倍，为最高推荐剂量的 0.05 至 1 倍）；长达 3 小时的静脉输注给药时从 200 毫克增加至 1,800 毫克（为推荐剂量的 0.2 至 3 倍）。

在第 0 周、第 4 周以及之后每 12 周皮下注射 150 mg 治疗的斑块状银屑病患者中，估计稳态峰浓度 (C max ) 和谷浓度 (C trough ) 分别为 12 mcg/mL 和 2 mcg/mL。

采用相同的皮下给药方案，银屑病关节炎患者中的 risankizumab-rzaa 药代动力学与斑块状银屑病患者相似。

对于克罗恩氏病患者，在第 0、4 和 8 周接受 600 mg 静脉诱导剂量，在第 12 周以及之后每 8 周接受 180 mg 或 360 mg 皮下维持剂量治疗，在第 8-12 周期间，估计中位 C max和C谷分别为 156 mcg/mL 和 38.8 mcg/mL；在第 40-48 周期间，估计稳态中位 C max和 C谷分别为 180 mg 的 14.0 mcg/mL 和 4.1 mcg/mL，或 360 mg 的 28.0 mcg/mL 和 8.1 mcg/mL。

对于在第 0、4 和 8 周接受 1,200 mg 静脉诱导剂量治疗，然后在第 12 周以及之后每 8 周接受 180 mg 或 360 mg 皮下维持剂量治疗的溃疡性结肠炎受试者，在诱导期内（第 8-12 周），估计中位 C max和 C谷分别为 350 和 87.7 mcg/mL；在维持期内（第 40-48 周），估计稳态中位 C max 和 C谷分别为 180 mg 的 19.6 和 4.64 µg/mL 或 360 mg 的 39.2 mcg/mL 和 9.29 mcg/mL。

根据群体药代动力学分析，溃疡性结肠炎患者的 risankizumab-rzaa 药代动力学与克罗恩病患者的药代动力学大致相似。

吸收

risankizumab-rzaa 皮下注射后的绝对生物利用度估计为 74% 至 89%。在健康受试者中，单次皮下注射后，C max可在 3 至 14 天内达到。

分配

斑块状银屑病患者的估计稳态分布容积 (受试者间 CV%) 为 11.2 L (34%)，克罗恩氏病患者的估计稳态分布容积为 7.68 L (64%)。

消除

对于斑块状银屑病和克罗恩病患者，估计全身清除率（受试者间 CV%）分别为 0.31 L/天（24%）和 0.30 L/天（34%），终末消除半衰期分别约为 28 天和 21 天。

代谢

risankizumab-rzaa 的代谢途径尚未明确。作为人源化 IgG1 单克隆抗体，risankizumab-rzaa 预计会以类似于内源性 IgG 的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

特定人群

老年患者（≥65 岁）的Risankizumab-rzaa 暴露量（C谷值）与每种适应症的年轻成年患者相当。尚未进行任何研究来确定肾功能或肝功能损害对 Risankizumab-rzaa 药代动力学的影响。

体重

随着体重的增加，Risankizumab-rzaa 清除率和分布容积增加，而血浆浓度降低；然而，不建议根据体重调整剂量。

药物相互作用研究

细胞色素 P450 底物

在斑块状银屑病患者（risankizumab-rzaa 150 mg，于第 0、4、8 和 12 周皮下注射）和克罗恩病或溃疡性结肠炎患者（risankizumab-rzaa 1,800 mg，于第 0、4 和 8 周静脉注射，即分别为克罗恩病和溃疡性结肠炎推荐剂量的 3 倍和 1.5 倍）中，与 risankizumab-rzaa 同时使用时，未观察到咖啡因（CYP1A2 底物）、华法林（CYP2C9 底物）、奥美拉唑（CYP2C19 底物）、美托洛尔（CYP2D6 底物）或咪达唑仑（CYP3A 底物）暴露量的临床显著变化。

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

尚未对 SKYRIZI 进行致癌性和致突变性研究。

在性成熟雄性食蟹猴中，每周服用 50 mg/kg risankizumab-rzaa 26 周，其剂量 (AUC) 为人类接受最大推荐诱导剂量 (1,200 mg) 的暴露量 (AUC) 的 4 倍，为人类接受最大推荐维持剂量 (360 mg) 的暴露量的 39 倍，未观察到对雄性生育参数的影响。

14.1 斑块状银屑病

四项多中心、随机、双盲研究 [PsO-1（NCT02684370）、PsO-2（NCT02684357）、PsO-3（NCT02672852）和 PsO-4（NCT02694523）] 招募了 2,109 名 18 岁及以上的中度至重度斑块状银屑病受试者，其体表面积 (BSA) 受累面积≥10%，银屑病总体评估（斑块厚度/硬结、红斑和脱屑）的静态医生总体评估 (sPGA) 评分≥3（“中度”），严重程度等级为 0 至 4，银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分≥12。

总体而言，受试者的基线 PASI 评分中值为 17.8，BSA 评分中值为 20%。19% 的受试者的基线 sPGA 评分为 4（“严重”）。共有 10% 的受试者有银屑病关节炎病史。

在所有研究中，38% 的受试者曾接受过光疗法，48% 的受试者曾接受过非生物全身疗法，42% 的受试者曾接受过用于治疗牛皮癣的生物疗法。

研究 PsO-1 和 PsO-2

在 PsO-1 和 PsO-2 研究中，共招募了 997 名受试者（其中 598 名受试者随机分配至 SKYRIZI 150 毫克组，200 名受试者随机分配至安慰剂组，199 名受试者分配至生物活性对照组）。受试者在第 0 周、第 4 周以及此后每 12 周接受治疗。

两项研究均评估了第 16 周与安慰剂相比对两个共同主要终点的反应：

• 获得 sPGA 分数 0（“清楚”）或 1（“几乎清楚”）的受试者比例
   
• 实现基线 PASI 至少降低 90%（PASI 90）的受试者比例

次要终点包括第 16 周达到 PASI 100、sPGA 0 和银屑病症状量表 (PSS) 0 的受试者比例。

结果如表6所示。

在第 16 周，通过检查年龄、性别、种族、体重、基线 PASI 评分和之前接受的全身或生物制剂治疗，未发现这些亚组对 SKYRIZI 的反应存在差异。

在第 52 周的 PsO-1 和 PsO-2 中，接受 SKYRIZI 的受试者达到 sPGA 0（分别为 58% 和 60%）、PASI 90（分别为 82% 和 81%）和 PASI 100（分别为 56% 和 60%）。

患者报告结果

两项研究均发现，与安慰剂组相比，第 16 周时疼痛、发红、瘙痒和灼热相关体征和症状均有所改善，这是通过 PSS 评估的。在 PsO-1 和 PsO-2 中，第 16 周时约有 30% 的 SKYRIZI 组受试者达到 PSS 0（“无”），而安慰剂组受试者中只有 1%。

研究PsO-3

PsO-3 研究招募了 507 名受试者（其中 407 名随机接受 SKYRIZI 150 毫克治疗，100 名接受安慰剂治疗）。受试者在第 0 周、第 4 周以及此后每 12 周接受治疗。

在第 16 周，SKYRIZI 在 sPGA 0 或 1（84% SKYRIZI 和 7% 安慰剂）和 PASI 90（73% SKYRIZI 和 2% 安慰剂）这两项共同主要终点上均优于安慰剂。第 16 周 SKYRIZI 和安慰剂的各自缓解率分别为：sPGA 0（46% SKYRIZI 和 1% 安慰剂）；PASI 100（47% SKYRIZI 和 1% 安慰剂）；和 PASI 75（89% SKYRIZI 和 8% 安慰剂）。

维持和持久的反应

在 PsO-1 和 PsO-2 中，在接受 SKYRIZI 治疗并在第 16 周达到 PASI 100 的受试者中，80% (206/258) 继续服用 SKYRIZI 的受试者在第 52 周达到 PASI 100。对于第 16 周对 PASI 90 有反应的受试者，88% (398/450) 的受试者在第 52 周达到 PASI 90。

在 PsO-3 中，最初服用 SKYRIZI 且在第 28 周时 sPGA 为 0 或 1 的受试者被重新随机分配，每 12 周继续服用 SKYRIZI 或停止治疗。在第 52 周，重新随机分配继续使用 SKYRIZI 治疗的受试者中有 87% (97/111) 的 sPGA 为 0 或 1，而重新随机分配停止使用 SKYRIZI 的受试者中有 61% (138/225) 的 sPGA 为 0 或 1。

14.2 银屑病关节炎

在两项随机、双盲、安慰剂对照研究中，对 1407 名 18 岁及以上患有活动性银屑病关节炎 (PsA) 的受试者（PsA-1 [NCT03675308] 中 964 名，PsA-2 [NCT03671148] 中 443 名）评估了 SKYRIZI 的安全性和有效性。

这些研究中的受试者根据银屑病关节炎分类标准 (CASPAR) 诊断患有 PsA 至少 6 个月，基线时 PsA 的中位持续时间为 4.9 年，≥ 5 个疼痛关节和≥ 5 个肿胀关节，以及基线时患有活动性斑块状银屑病或银屑病指甲疾病。关于基线临床表现，55.9% 的受试者 BSA ≥3% 且患有活动性斑块状银屑病；63.4% 和 27.9% 的受试者分别患有肌腱炎和指炎。在进一步评估银屑病指甲疾病的 PsA-1 中，67.3% 患有银屑病指甲疾病。

在 PsA-1 中，所有受试者之前均对非生物 DMARD 疗法反应不足或不耐受，且未接受过生物治疗。在 PsA-2 中，53.5% 的受试者之前对非生物 DMARD 疗法反应不足或不耐受，46.5% 的受试者之前对生物治疗反应不足或不耐受。

在两项研究中，受试者在第 0、4 和 16 周随机接受 SKYRIZI 150 毫克或安慰剂治疗。从第 28 周开始，所有受试者每 12 周接受一次 SKYRIZI 治疗。两项研究都包括长期延长，最长可达 204 周。关于合并用药，59.6% 的受试者正在接受甲氨蝶呤 (MTX) 治疗，11.6% 的受试者正在接受除 MTX 以外的非生物 DMARD 治疗，28.9% 的受试者正在接受 SKYRIZI 单药治疗。

对于这两项研究来说，主要终点是第 24 周达到美国风湿病学会 (ACR) 20 反应的受试者比例。

临床反应

在两项研究中，与第 24 周的安慰剂相比，SKYRIZI 治疗使疾病活动度指标显著改善。主要疗效结果见表 7和表8 。

在这两项研究中，无论同时使用非生物 DMARD、之前使用的非生物 DMARD 数量、年龄、性别、种族和 BMI 如何，均观察到类似的反应。在 PsA-2 中，无论之前是否接受过生物治疗，均观察到反应。

图 1 显示了 PsA-1 研究中截至第 24 周达到 ACR20 反应的受试者百分比。

图 1. PsA-1 研究中截至第 24 周达到 ACR20 反应的受试者百分比

两项研究的ACR反应标准各组成部分的结果如表9所示。

使用 SKYRIZI 治疗可改善患有指炎或肌腱炎的患者的指炎和肌腱炎。

在接受 SKYRIZI 治疗的共存斑块状银屑病患者中，与安慰剂相比，通过第 24 周的银屑病面积严重程度指数 (PASI 90) 测量，银屑病的皮肤病变随着治疗而改善。

身体机能

在两项研究中，与安慰剂组相比，接受 SKYRIZI 治疗的患者在第 24 周通过 HAQ-DI 评估的身体功能较基线有统计学显著改善（表 7）。第 24 周 HAQ-DI 与基线变化的平均差异（95% CI）在 PsA-1 研究中为 -0.20（-0.26，-0.14），在 PsA-2 研究中为 -0.16（-0.26，-0.07）。

在两项研究中，与第 24 周的安慰剂组相比，SKYRIZI 组中有更大比例的受试者的 HAQ-DI 评分较基线降低至少 0.35。

其他健康相关结果

两项研究均采用 36 项简明健康调查表 (SF-36 V2) 评估总体健康状况。采用慢性疾病治疗疲劳功能评估量表 (FACIT-Fatigue) 评估疲劳程度。

在两项研究中，第 24 周时，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 SKYRIZI 治疗的受试者的 SF-36 身体成分总结分数有所改善。在两项研究中，第 24 周时，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 SKYRIZI 治疗的受试者的身体机能、身体角色、身体疼痛、一般健康、活力、社会功能、心理健康、角色情绪领域分数和心理成分总结分数也有数值改善。在两项研究中，第 24 周时，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 SKYRIZI 治疗的受试者的 FACIT-疲劳分数有所改善。

14.3 克罗恩病

诱导试验（研究 CD-1 和 CD-2）

在两项为期 12 周的诱导研究（CD-1；NCT03105128 和 CD-2；NCT03104413）中，中度至重度活动性克罗恩病患者在第 0 周、第 4 周和第 8 周随机接受 SKYRIZI 600 mg、SKYRIZI 1,200 mg 或安慰剂静脉输注。中度至重度活动性 CD 定义为克罗恩病活动指数 (CDAI) 为 220 至 450 且克罗恩病简易内镜评分 (SES-CD) ≥6（或孤立性回肠疾病为 ≥4）。入选受试者对口服氨基水杨酸盐​​、皮质类固醇、免疫抑制剂和/或生物疗法反应不足、反应丧失或不耐受。

基线时，CD-1 和 CD-2 的中位 CDAI 分别为 307（范围：76 – 634）和 307（范围：72 – 651），中位 SES-CD 分别为 12（范围：4 – 45）和 13（范围：4 – 40）。在 CD-1 中，58% (491/850) 的受试者对一种或多种生物疗法治疗失败或不耐受（先前的生物疗法失败）。CD-2 中的所有受试者均有先前的生物疗法失败。基线时，CD-1 和 CD-2 中分别有 30% 和 34% 的患者正在接受皮质类固醇治疗，24% 和 23% 的患者正在接受免疫调节剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤），31% 和 19% 的患者正在接受氨基水杨酸盐​​治疗。在 CD-1 和 CD-2 合并中，中位年龄为 36 岁（范围从 16 岁到 80 岁），81% (1145/1419) 的受试者为白种人，53% (753/1419) 为男性。

在 CD-1 和 CD-2 中，共同主要终点是第 12 周的临床缓解和内镜反应。次要终点包括临床反应和内镜缓解（见表10和表 11）。SKYRIZI 1,200 mg 剂量未显示出比 600 mg 剂量更多的治疗益处，因此不是推荐的治疗方案[见剂量和给药（2.6）]。

与安慰剂相比，接受 SKYRIZI 600 mg 诱导方案治疗的受试者中，更大比例的受试者早在第 4 周就出现了基于 CDAI 的临床反应和临床缓解。

第 12 周时，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 SKYRIZI 600 毫克诱导方案治疗的受试者中，排便频率和腹痛减少的比例更高。

学习 CD-3

维持研究 CD-3 评估了 382 名受试者，这些受试者在研究 CD-1 和 CD-2 中接受静脉注射 SKYRIZI 诱导治疗 12 周后，达到临床反应，定义为 CDAI 较基线至少降低 100 分。受试者在第 12 周随机接受 SKYRIZI 180 毫克或 SKYRIZI 360 毫克或安慰剂维持治疗方案，此后每 8 周接受一次，最多再接受 52 周。

CD-3 中的共同主要终点是第 52 周的临床缓解和内镜反应（见表12）。

在第 52 周，接受 SKYRIZI 180 mg 维持方案治疗的受试者中 33% (44/135) 观察到内镜缓解，接受 SKYRIZI 360 mg 维持方案治疗的受试者中 41% (48/117) 观察到内镜缓解，而接受安慰剂治疗的受试者中这一比例为 13% (17/130)。在预先指定的多重检验程序下，该终点无统计学意义。

14.4 溃疡性结肠炎

诱导试验（研究 UC-1）

在为期 12 周的诱导研究 (UC-1; NCT03398148) 中，966 名中度至重度活动性溃疡性结肠炎受试者随机分配，在第 0 周、第 4 周和第 8 周接受 SKYRIZI 1,200 毫克或安慰剂静脉输注。疾病活动性通过改良的 Mayo 评分 (mMS) 评估，该评分由 3 个部分组成 (0-9)，包含以下子评分（每个子评分 0 到 3）：大便频率 (SFS)、直肠出血 (RBS) 和集中读取内窥镜评分 (ES) 的发现。ES 为 2 的定义为明显红斑、缺乏血管模式、任何易碎性和/或糜烂；ES 为 3 的定义为自发性出血和溃疡。入选受试者的 mMS 在 5 到 9 之间，ES 为 2 或 3。入选受试者是对口服氨基水杨酸盐​​、皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂、Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 和/或鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂 (S1PRM) 反应不足或不耐受的受试者。

在 UC-1 中，基线时 mMS 中位数为 7；37% 的患者病情严重（mMS >7）；69% 的患者 ES 为 3。在 UC-1 中，52% (499/966) 的受试者使用一种或多种生物制剂、JAKi 或 S1PRM 治疗失败（反应不足或不耐受）。在这 499 名受试者中，484 名 (97%) 的生物制剂治疗失败，90 名 (18%) 的 JAK 抑制剂治疗失败。入组受试者可以使用稳定剂量的口服皮质类固醇（最高 20 mg/天泼尼松或等效剂量）、免疫调节剂和氨基水杨酸盐​​。在基线时，36% 的受试者正在接受皮质类固醇治疗，16% 的受试者正在接受免疫调节剂（包括硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤），73% 的受试者正在接受 UC-1 中的氨基水杨酸盐​​治疗。

在 UC-1 中，主要终点是第 12 周使用 mMS 定义的临床缓解（见表 13）。关键次要终点包括临床反应、内镜改善和组织学内镜粘膜改善（见表13）。

UC-1 并非旨在评估第 12 周组织学内镜粘膜改善与病情进展和长期结果之间的关系。

直肠出血和排便频率子评分

与安慰剂组相比，早在 4 周时就观察到使用 SKYRIZI 治疗的受试者的直肠出血和排便频率子评分有所下降。

内窥镜评估

内镜缓解定义为 ES 为 0。在第 12 周，与安慰剂组相比，使用 SKYRIZI 治疗的受试者中有更大比例达到内镜缓解（11% 对 3%）。

排便紧迫感

与安慰剂相比，接受 SKYRIZI 1,200 毫克诱导方案治疗的受试者在第 12 周时没有出现排便紧迫感的比例更高（44% 对 27%）。

疲劳

在 UC-1 中，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 SKYRIZI 治疗的受试者在第 12 周时疲劳症状有显著改善，以 FACIT-F 评分相对于基线的变化来评估。SKYRIZI 在诱导治疗 12 周后改善疲劳的效果尚未确定。

其他 UC 症状

第 12 周时，接受 SKYRIZI 治疗的受试者中没有夜间排便的受试者比例高于接受安慰剂治疗的受试者（67% vs 43%）。

UC-2维护研究

维持研究 (UC-2; NCT03398135) 评估了 547 名受试者，这些受试者在 UC-1 或 UC-3 研究中接受了三种 SKYRIZI 诱导方案之一（包括 1,200 毫克方案）治疗 12 周，并在 12 周后根据 mMS 显示出临床反应。受试者在第 12 周随机接受皮下 (SC) SKYRIZI 180 毫克或 SKYRIZI 360 毫克或安慰剂维持方案，此后每 8 周接受一次，最多再接受 52 周。

在 UC-2 中，75% (411/547) 的受试者使用一种或多种生物制剂、JAKi 或 S1PRM 治疗失败（反应不足或不耐受）。在这 411 名受试者中，407 名 (99%) 的生物制剂治疗失败，78 名 (19%) 的 JAK 抑制剂治疗失败。

UC-2 的主要终点是第 52 周使用 mMS 的临床缓解情况（见表14）。关键次要终点包括无皮质类固醇临床缓解、内镜检查改善和组织学内镜黏膜改善（见表14）。

内窥镜评估

内镜缓解定义为 ES 为 0。在 UC-2 中，与安慰剂相比，接受 SKYRIZI 180 mg 和 SKYRIZI 360 mg 治疗的受试者中有更大比例在第 52 周达到内镜缓解（分别为 23% 和 24% vs 15%）。