Atorvastatin（阿托伐他汀）包装说明书及处方信息

2.1 重要剂量信息

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每天口服一次阿托伐他汀钙片，一天中的任何时间都可以，与食物同服或单独服用。

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在临床适当的情况下，最早在开始服用阿托伐他汀钙片后 4 周评估 LDL-C，并根据需要调整剂量。

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如果错过剂量，建议患者不要服用错过的剂量并继续服用下一次预定的剂量。

2.2 成年患者的推荐剂量

阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为每天一次 10 毫克至 20 毫克。剂量范围为每天一次 10 毫克至 80 毫克。需要将 LDL-C 降低 45% 以上的患者可以从每天一次 40 毫克开始。

2.3 10 岁及以上患有 HeFH 的儿科患者的推荐剂量

阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为每天一次 10 毫克。剂量范围为每天一次 10 毫克至 20 毫克。

2.4 10 岁及以上患有 HoFH 的儿科患者的推荐剂量

阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为每天一次 10 毫克至 20 毫克。剂量范围为每天一次 10 毫克至 80 毫克。

2.5 因药物相互作用而调整剂量

阿托伐他汀与下列药物同时使用时需要调整阿托伐他汀的剂量[见警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.1）]。

抗病毒药物

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对于服用沙奎那韦加利托那韦、达芦那韦加利托那韦、福沙那韦、福沙那韦加利托那韦、艾尔巴韦加格拉瑞韦或来特莫韦的患者，每日服用阿托伐他汀钙的剂量不得超过 20 毫克。

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对于服用奈非那韦的患者，每日服用阿托伐他汀钙的剂量不得超过 40 毫克。

选择唑类抗真菌药物或大环内酯类抗生素

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对于服用克拉霉素或伊曲康唑的患者，每日服用阿托伐他汀钙的剂量不得超过 20 毫克。

有关阿托伐他汀钙与其他抗病毒药物、唑类抗真菌药物或大环内酯类抗生素同时使用的更多建议，请参阅药物相互作用（7.1）。

5.1 肌病和横纹肌溶解症

阿托伐他汀钙可能导致肌病（肌酸激酶 [CK] 升高引起的肌肉疼痛、压痛或虚弱）和横纹肌溶解症。接受他汀类药物（包括阿托伐他汀）治疗的患者中，横纹肌溶解症会导致继发于肌红蛋白尿的急性肾损伤和罕见的死亡。

肌病的危险因素

肌病的危险因素包括年龄 65 岁或以上、未控制的甲状腺功能减退症、肾功能不全、与某些其他药物同时使用（包括其他降脂疗法）以及较高的阿托伐他汀钙剂量[见药物相互作用（7.1）和特定人群中的使用（8.5、8.6）]。
        

预防或降低肌病和横纹肌溶解症风险的步骤

由于抑制细胞色素 P450 酶 3A4 (CYP3A4) 和/或转运蛋白（例如乳腺癌抗性蛋白 [BCRP]、有机阴离子转运多肽 [OATP1B1/OATP1B3] 和 P-糖蛋白 [P-gp]），阿托伐他汀钙的暴露量可能会因药物相互作用而增加，从而增加肌病和横纹肌溶解症的风险。不建议将环孢菌素、吉非贝齐、替拉那韦加利托那韦或格卡瑞韦加哌仑他韦与阿托伐他汀同时使用。对于服用某些抗病毒药物、唑类抗真菌药物或大环内酯类抗生素药物的患者，建议调整阿托伐他汀钙的剂量[见用法用量（2.5）]。据报道，阿托伐他汀与调脂剂量（>1 克/天）的烟酸、贝特类、秋水仙碱、来迪帕韦和索非布韦合用时，可能会发生肌病/横纹肌溶解症[见不良反应 ( 6.1 )]。考虑使用这些产品的益处是否大于肌病和横纹肌溶解症增加的风险[见药物相互作用 ( 7.1 )]。

不建议服用阿托伐他汀钙的患者同时摄入大量（每天超过 1.2 升）葡萄柚汁[见药物相互作用 ( 7.1 )]。

如果出现 CK 水平明显升高或诊断或怀疑患有肌病，则应停止服用阿托伐他汀钙片。如果停止服用阿托伐他汀钙片，肌肉症状和 CK 升高可能会缓解。对于患有急性或严重疾病且有很高风险因横纹肌溶解症而导致肾衰竭的患者（例如败血症、休克、严重血容量不足、大型手术、创伤、严重代谢、内分泌或电解质紊乱或无法控制的癫痫），应暂时停止服用阿托伐他汀钙片。

告知患者在开始或增加阿托伐他汀剂量时存在肌病和横纹肌溶解症的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或虚弱，特别是伴有不适或发烧时。

5.2 免疫介导的坏死性肌病

有罕见报告称，免疫介导坏死性肌病 (IMNM) 是一种自身免疫性肌病，与他汀类药物的使用有关，包括使用相同或不同的他汀类药物时复发的报告。IMNM 的特征是近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高，即使停止他汀类药物治疗仍会持续存在；抗 HMG CoA 还原酶抗体呈阳性；肌肉活检显示坏死性肌病；使用免疫抑制剂后症状有所改善。可能需要进行额外的神经肌肉和血清学检测。可能需要使用免疫抑制剂治疗。如果怀疑有 IMNM，请停用阿托伐他汀钙片。

5.3 肝功能障碍

据报道，服用阿托伐他汀钙片会导致血清转氨酶升高（见不良反应（6.1））。在大多数情况下，这些变化在开始用药后不久出现，是短暂的，没有伴随症状，并在继续治疗或短暂中断治疗后得到解决或改善。临床试验中，约 0.7% 服用阿托伐他汀钙片的患者血清转氨酶持续升高至 ULN 的三倍以上。有罕见的上市后报告称，服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）的患者发生致命和非致命的肝功能衰竭。

大量饮酒和/或有肝病史的患者可能会增加肝损伤的风险[见特定人群中的使用（8.7）]。

在开始服用阿托伐他汀钙片之前以及之后出现临床指征时，应考虑进行肝酶检测。急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患者禁用阿托伐他汀钙片[见禁忌症 ( 4 ) ]。如果出现严重肝损伤并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即停用阿托伐他汀钙片。

5.4 HbA1c 和空腹血糖水平升高

据报道，服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）会导致糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高。优化生活方式措施，包括定期锻炼、保持健康体重和选择健康的食物。

5.5 近期发生出血性中风且服用 80 毫克阿托伐他汀钙片的患者发生出血性中风的风险增加

在一项通过积极降低胆固醇水平预防中风 (SPARCL) 试验的事后分析中，2,365 名成年患者（无 CHD，但在前 6 个月内曾中风或短暂性脑缺血发作）接受了阿托伐他汀钙 80 毫克治疗，结果发现阿托伐他汀钙 80 毫克组的出血性中风发生率高于安慰剂组（阿托伐他汀钙组 55 例，2.3% vs. 安慰剂组 33 例，1.4%；HR：1.68，95% CI：1.09，2.59；p=0.0168）。各治疗组的致死性出血性中风发生率相似（阿托伐他汀组和安慰剂组分别为 17 例和 18 例）。阿托伐他汀钙组 (38, 1.6%) 的非致命性出血性中风发生率显著高于安慰剂组 (16, 0.7%)。一些基线特征，包括研究开始时的出血性和腔隙性中风，与阿托伐他汀钙组的出血性中风发生率较高有关[见不良反应 ( 6.1 )]。考虑近期出血性中风患者使用阿托伐他汀钙 80 毫克的风险/益处。

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

在阿托伐他汀钙安慰剂对照临床试验数据库中，有 16,066 名患者（阿托伐他汀钙组 8,755 名，安慰剂组 7,311 名；年龄范围为 10 至 93 岁，39% 为女性，91% 为白人，3% 为黑人或非裔美国人，2% 为亚洲人，4% 为其他人种），中位治疗持续时间为 53 周，接受阿托伐他汀钙治疗的患者中导致治疗终止且发生率高于安慰剂的患者最常见不良反应是：肌痛（0.7%）、腹泻（0.5%）、恶心（0.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。

表 1 总结了十七项安慰剂对照试验中，接受阿托伐他汀钙治疗的患者（n=8,755）报告的发生率≥ 2% 且高于安慰剂的不良反应。

表 1：接受阿托伐他汀钙治疗且剂量大于安慰剂的患者中发生率≥ 2% 的不良反应

安慰剂对照试验报告的其他不良反应包括：

全身：不适、发热

消化系统：腹部不适、嗳气、胀气、肝炎、胆汁淤积

肌肉骨骼系统：肌肉骨骼疼痛、肌肉疲劳、颈部疼痛、关节肿胀

代谢及营养系统：转氨酶升高、肝功能检查异常、血液碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖

神经系统：噩梦

呼吸系统：鼻出血

皮肤及附属物：荨麻疹

特殊感觉：视力模糊、耳鸣

泌尿生殖系统：尿白细胞阳性

肝酶检测升高

临床试验中，接受阿托伐他汀钙治疗的患者中，有 0.7% 出现血清转氨酶持续升高（定义为血清转氨酶升高超过 ULN 的 3 倍，且出现 2 次或以上）。10、20、40 和 80 毫克剂量组这些异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6% 和 2.3%。

临床试验中，一名患者出现黄疸。其他患者肝酶检测结果升高与黄疸或其他临床体征或症状无关。减少剂量、中断用药或停药后，转氨酶水平恢复至或接近治疗前水平，且无后遗症。30 名肝酶持续升高的患者中有 18 名继续使用降低剂量的阿托伐他汀钙进行治疗。

新目标治疗研究 (TNT)

在 TNT 中，[见临床研究 ( 14.1 )] 10,001 名临床上明显患有 CHD 的患者（年龄范围为 29 至 78 岁，19% 为女性；94% 为白人，3% 为黑人或非裔美国人，1% 为亚洲人，2% 为其他人种）接受阿托伐他汀钙 10 mg 每日治疗（n=5,006）或阿托伐他汀钙 80 mg 每日治疗（n=4,995）。在平均 4.9 年的随访期内，高剂量阿托伐他汀钙组出现严重不良反应（1.8%）和因不良反应而停药（9.9%）的患者数量均高于低剂量组（分别为 1.4%；8.1%）。服用阿托伐他汀钙 80 毫克的患者中，有 1.3% 的患者出现持续性转氨酶升高（4 至 10 天内两次≥3 x ULN），服用阿托伐他汀钙 10 毫克的患者中，有 0.2% 的患者出现持续性转氨酶升高。高剂量阿托伐他汀钙组（0.3%）的 CK 升高（≥ 10 x ULN）率高于低剂量阿托伐他汀钙组（0.1%）。

通过积极降低胆固醇水平来预防中风 (SPARCL)

在 SPARCL 中，4,731 名患者（年龄范围为 21 至 92 岁，40% 为女性；93% 为白人，3% 为黑人或非裔美国人，1% 为亚洲人，3% 为其他人种）无临床症状的 CHD，但在过去 6 个月内曾中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)，接受阿托伐他汀钙 80 毫克（n=2,365）或安慰剂（n=2,366）治疗，中位随访期为 4.9 年。阿托伐他汀钙组 (0.9%) 的持续性肝转氨酶升高（4 至 10 天内两次≥ 3 x ULN）发生率高于安慰剂组 (0.1%)。CK 升高（>10 x ULN）的情况很少见，但阿托伐他汀钙组 (0.1%) 的发生率高于安慰剂组 (0%)。据报道，阿托伐他汀钙组 6.1% 的受试者出现糖尿病不良反应，安慰剂组 3.8% 的受试者出现糖尿病不良反应。

在事后分析中，与安慰剂相比，阿托伐他汀钙 80 毫克降低了缺血性中风的发病率（9.2% vs. 11.6%），并增加了出血性中风的发病率（2.3% vs. 1.4%）。两组致命性出血性中风的发病率相似（阿托伐他汀钙 17 例 vs. 安慰剂 18 例）。与安慰剂组（16 例非致命性出血性中风）相比，阿托伐他汀钙组（38 例非致命性出血性中风）的非致命性出血性中风发病率明显更高。参加试验时患有出血性中风的患者似乎患出血性中风的风险更高（阿托伐他汀钙 16% vs. 安慰剂 4%）。

阿托伐他汀钙对儿童 HeFH 患者的临床研究不良反应

在一项针对患有 HeFH 的儿科患者（年龄 10 岁至 17 岁）（n=140，31% 女性；92% 白种人，1.6% 黑人或非裔美国人，1.6% 亚洲人，4.8% 其他人种）的 26 周对照研究中，每日服用 10 至 20 mg 阿托伐他汀钙作为饮食辅助剂来降低总胆固醇、LDL-C 和载脂蛋白 B 水平，其安全性和耐受性与安慰剂大致相似[见特定人群中的使用（8.4）和临床研究（14.6）]。

6.2 上市后经验

在阿托伐他汀钙获批后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，且报告人数不确定，因此并不总是能够准确估计其发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：胰腺炎

一般疾病：疲劳

肝胆疾病：致命和非致命的肝功能衰竭

免疫系统疾病：过敏反应

损伤：肌腱断裂

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症、肌炎。

有罕见的报道称他汀类药物的使用与免疫介导的坏死性肌病有关。

神经系统疾病：头晕，周围神经病变。

有罕见报告称，使用所有他汀类药物均会导致认知障碍（例如记忆丧失、健忘、失忆、记忆受损、思维混乱）。认知障碍通常不严重，停用他汀类药物后可逆转，症状出现时间各不相同（1 天至数年）和症状缓解时间各不相同（中位数为 3 周）。有罕见报告称，重症肌无力（包括眼肌无力）新发或加重，以及使用相同或不同的他汀类药物后复发。

精神疾病：抑郁症

呼吸系统疾病：间质性肺病

皮肤和皮下组织疾病：血管神经性水肿、大疱性皮疹（包括多形红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症）。

7.1 与阿托伐他汀钙一起服用可能增加肌病和横纹肌溶解症风险的药物相互作用

阿托伐他汀钙是 CYP3A4 和转运蛋白（例如 OATP1B1/1B3、P-gp 或 BCRP）的底物。同时服用 CYP3A4 和转运蛋白抑制剂可显著提高阿托伐他汀钙血浆水平。表 2 列出了可能增加阿托伐他汀暴露量并可能增加肌病和横纹肌溶解症风险的药物，以及预防或管理这些疾病的说明[见警告和注意事项 (5.1) 和临床药理学 (12.3)]。

表 2：与阿托伐他汀钙一起服用时可能增加肌病和横纹肌溶解症风险的药物相互作用

7.2 可能降低阿托伐他汀钙暴露量的药物相互作用

表 3 列出了可能降低阿托伐他汀钙暴露量的药物相互作用以及预防或控制这些相互作用的说明。

表 3：可能降低阿托伐他汀钙暴露量的药物相互作用

7.3 阿托伐他汀钙对其他药物的影响

表 4 显示了阿托伐他汀钙对其他药物的影响以及预防或管理这些影响的说明。

表 4：阿托伐他汀钙对其他药物的影响

8.1 怀孕

风险摘要

确认怀孕后，应停用阿托伐他汀钙。或者，考虑个体患者的持续治疗需求。阿托伐他汀钙可减少胆固醇的合成，并可能减少胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成；因此，根据其作用机制，阿托伐他汀钙给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害[见临床药理学（12.1）]。此外，怀孕期间通常不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一种慢性过程，对于大多数患者来说，怀孕期间停用降脂药物对长期治疗原发性高脂血症的结果影响不大。

数十年来，从孕妇使用他汀类药物的病例系列和前瞻性和回顾性观察队列研究中获得的数据，并未发现药物存在导致重大先天畸形的风险。已发表的关于孕妇使用阿托伐他汀钙片的前瞻性和回顾性观察队列研究数据不足以确定是否存在与药物相关的流产风险（见数据）。在动物生殖研究中，怀孕大鼠或兔子口服阿托伐他汀，其剂量分别高达人体最大推荐剂量 (MRHD) 80 mg（基于体表面积 (mg/m 2 )）暴露量的 30 倍和 20 倍，未观察到不良发育影响。在妊娠和哺乳期服用阿托伐他汀的大鼠中，在剂量≥ MRHD 6 倍时观察到出生后生长下降和发育迟缓（见数据）。

上述人群发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

人类数据

一项对 1,152 名服用他汀类药物的孕妇与 8,86,996 名对照组进行比较的医疗补助队列关联研究发现，在使用倾向评分法调整潜在混杂因素（包括孕妇年龄、糖尿病、高血压、肥胖以及饮酒和吸烟）后，妊娠前三个月服用他汀类药物未发现显著的致畸作用。在控制混杂因素（尤其是孕前糖尿病）后，妊娠前三个月服用他汀类药物组与未服用他汀类药物组之间先天畸形的相对风险为 1.07（95% 置信区间为 0.85 至 1.37）。在考虑混杂因素后，任何器官特异性畸形的评估结果均未出现统计学上显著的增加。在大多数妊娠中，他汀类药物治疗是在怀孕前开始的，并在确定怀孕后于妊娠前三个月的某个时间点停止治疗。研究的局限性包括依赖医生编码来确定是否存在畸形、缺乏对某些混杂因素（如体重指数）的控制、使用处方配药作为使用他汀类药物的验证以及缺乏有关非活产的信息。

动物数据

在器官形成期，给怀孕的大鼠和兔子分别口服剂量高达 300 mg/kg/天和 100 mg/kg/天的阿托伐他汀。阿托伐他汀在剂量高达 300 mg/kg/天的大鼠和在剂量高达 100 mg/kg/天的兔子中均不致畸。这些剂量导致人体暴露量（以表面积为基础的 MRHD，mg/m 2）约为 30 倍（大鼠）或 20 倍（兔子）。在大鼠中，300 mg/kg 的母体毒性剂量导致着床后丢失增加和胎儿体重下降。在兔子中，50 和 100 mg/kg/天的母体毒性剂量导致着床后丢失增加，100 mg/kg/天时胎儿体重下降。

在一项研究中，怀孕大鼠从妊娠第 7 天到哺乳第 20 天（断奶）接受了 20、100 或 225 mg/kg/天的剂量，结果发现，接受 225 mg/kg/天剂量（观察到母体毒性）的母鼠出生时、出生后第 4 天、断奶时和断奶后幼崽的存活率均有所下降。100 mg/kg/天剂量下，幼崽体重在出生后第 21 天下降，225 mg/kg/天剂量下，幼崽体重在出生后第 91 天下降。幼崽发育延迟（100 mg/kg/天剂量下，旋转棒表现和 225 mg/kg/天剂量下，听觉惊吓；225 mg/kg/天剂量下，耳廓脱落和睁眼）。根据 AUC，这些剂量相当于人类 MRHD 暴露量的 6 倍（100 mg/kg）和 22 倍（225 mg/kg）。

阿托伐他汀可以穿过大鼠胎盘，在胎儿肝脏中达到与母体血浆相同的浓度。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于阿托伐他汀是否在人乳中存在、该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的信息。但是，有证据表明，该类药物中的另一种会进入人乳。对大鼠的研究表明，阿托伐他汀和/或其代谢物存在于哺乳大鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能也会存在于人乳中（见数据）。他汀类药物（包括阿托伐他汀钙）会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。

由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，根据其作用机制，建议患者在用阿托伐他汀钙治疗期间不要母乳喂养[见特定人群中的使用（8.1）、临床药理学（12.1）]。

数据

给哺乳大鼠单次口服 10 mg/kg 放射性阿托伐他汀后，测定总放射性浓度。以 2:1 的比例（乳汁：血浆）测量母乳和幼犬血浆中的阿托伐他汀和/或其代谢物。

8.4 儿科用途

阿托伐他汀钙作为饮食辅助剂降低 LDL-C 对 10 岁及以上患有 HeFH 的儿科患者的安全性和有效性已得到证实。阿托伐他汀钙用于此适应症是基于一项双盲、安慰剂对照临床试验，该试验针对 187 名 10 岁及以上患有 HeFH 的儿科患者。在这项有限的对照试验中，阿托伐他汀钙对男性或女性的生长或性成熟或女性的月经周期长度没有显著影响。

阿托伐他汀钙作为其他降低 LDL-C 疗法的辅助治疗，在 10 岁及以上的 HoFH 儿科患者中降低 LDL-C 的安全性和有效性已得到证实。阿托伐他汀钙用于此适应症是基于一项无同期对照组的试验，该试验针对 8 名 10 岁及以上的 HoFH 儿科患者[见临床研究 ( 14 )]。

对于患有 HeFH 或 HoFH 的 10 岁以下儿童患者，或患有其他类型高脂血症（除 HeFH 或 HoFH 以外）的儿童患者，阿托伐他汀钙的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在临床试验中接受阿托伐他汀钙治疗的患者总数中，15,813 名（40%）年龄≥65 岁，2,800 名（7%）年龄≥75 岁。这些患者与年轻患者在安全性和有效性方面无总体差异。

高龄（≥65 岁）是阿托伐他汀钙片相关肌病和横纹肌溶解症的危险因素。老年患者的剂量选择应谨慎，因为肝、肾或心脏功能下降的频率更高，同时患有其他疾病或接受其他药物治疗的频率更高，并且肌病风险更高。监测服用阿托伐他汀钙片的老年患者是否会增加肌病风险[见警告和注意事项 ( 5.1 ) 和临床药理学 ( 12.3 )]。

8.6 肾功能损害

肾功能不全是肌病和横纹肌溶解症的风险因素。监测所有肾功能不全患者是否出现肌病。肾功能不全不会影响阿托伐他汀的血浆浓度，因此肾功能不全患者无需调整剂量[见警告和注意事项 ( 5.1 ) 和临床药理学 ( 12.3 )]。

8.7 肝功能损害

慢性酒精性肝病患者血浆阿托伐他汀浓度显著升高。Childs -Pugh A 型肝病患者的C max和 AUC 分别升高 4 倍。Childs-Pugh B 型肝病患者的 C max和 AUC 分别升高约 16 倍和 11 倍。急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患者禁用阿托伐他汀钙片[见禁忌症 ( 4 )]。

12.1 作用机制

阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的选择性、竞争性抑制剂，该还原酶是一种限速酶，可将 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 转化为甲羟戊酸，而甲羟戊酸是胆固醇等固醇的前体。

在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏中的 HMG-CoA 还原酶和胆固醇合成，以及增加细胞表面的肝脏 LDL 受体数量来增强 LDL 的吸收和分解代谢，从而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平；阿托伐他汀钙还能减少 LDL 的生成和 LDL 颗粒的数量。

12.2 药效学

阿托伐他汀及其部分代谢物在人体中具有药理活性。肝脏是主要作用位点，也是胆固醇合成和 LDL 清除的主要位点。药物剂量（而不是全身药物浓度）与 LDL-C 降低的相关性更高。药物剂量的个体化应基于治疗反应[见剂量和给药 (2) ]。

12.3 药代动力学

吸收

阿托伐他汀口服后吸收迅速；血浆浓度在 1 至 2 小时内达到最大值。吸收程度与阿托伐他汀剂量成正比。阿托伐他汀（母体药物）的绝对生物利用度约为 14%，HMG-CoA 还原酶抑制活性的全身利用度约为 30%。全身利用度低归因于胃肠道粘膜的体前清除和/或肝脏首过代谢。虽然食物使药物吸收速度和程度分别降低约 25% 和 9%（以 C max和 AUC 来评估），但无论阿托伐他汀是否与食物一起服用，LDL-C 的降低程度都相似。与早上相比，晚上服用阿托伐他汀后血浆浓度较低（C max和 AUC 降低约 30%）。但是，无论一天中何时服用药物，LDL-C 的降低程度都是相同的。

分配

阿托伐他汀的平均分布容积约为 381 升。阿托伐他汀与血浆蛋白的结合率≥98%。血液/血浆比率约为 0.25 表示药物对红细胞的渗透性较差。

消除

代谢

阿托伐他汀被广泛代谢为邻位和对位羟基衍生物以及各种β-氧化产物。在体外，邻位和对位羟基代谢物对 HMG-CoA 还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相同。大约 70% 的 HMG-CoA 还原酶循环抑制活性归因于活性代谢物。体外研究表明阿托伐他汀通过细胞色素 P450 3A4 代谢的重要性，这与人类在与红霉素（一种已知的同工酶抑制剂）共同给药后阿托伐他汀的血浆浓度升高相一致[见药物相互作用 ( 7.1 )]。在动物中，邻位羟基代谢物会进一步发生葡萄糖醛酸化。

排泄

阿托伐他汀及其代谢物主要在肝脏和/或肝外代谢后通过胆汁消除；然而，该药物似乎不进行肠肝循环。阿托伐他汀在人体中的平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但由于活性代谢物的贡献，HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期为 20 至 30 小时。口服阿托伐他汀后，尿液中回收的剂量不到 2%。

特定人群

老年

健康老年受试者（年龄≥65岁）的阿托伐他汀血浆浓度高于年轻成人（C max约高 40% ，AUC 约高 30%）。

儿科

在一项为期 8 周的开放标签研究中，体重是阿托伐他汀群体 PK 模型中唯一显著的协变量，该模型的数据包括儿童 HeFH 患者（年龄 10 岁至 17 岁，n=29），因此按体重异速缩放时，儿童受试者的阿托伐他汀口服表观清除率与成人相似。

性别

女性的阿托伐他汀血浆浓度与男性不同（C max约高 20% ，AUC 约低 10%）；然而，阿托伐他汀在降低 LDL-C 方面在男性和女性之间没有临床显著差异。

肾功能损害

肾脏疾病对阿托伐他汀的血浆浓度或 LDL-C 降低没有影响[见特定人群中的使用（8.6）]。

虽然尚未对终末期肾病患者进行研究，但由于该药物与血浆蛋白广泛结合，因此预计血液透析不会显著增强阿托伐他汀的清除率。

肝功能损害

慢性酒精性肝病患者血浆阿托伐他汀浓度显著升高。Childs -Pugh A 型肝病患者的C max和 AUC 分别升高 4 倍。Childs-Pugh B 型肝病患者的 C max和 AUC 分别升高约 16 倍和 11 倍[见特定人群用药 ( 8.7 )]。

药物相互作用

阿托伐他汀是肝脏转运蛋白 OATP1B1 和 OATP1B3 转运蛋白的底物。阿托伐他汀的代谢物是 OATP1B1 的底物。阿托伐他汀还被确定为外排转运蛋白 BCRP 的底物，这可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除。

表 5：同时服用的药物对阿托伐他汀药代动力学的影响

&代表治疗比例（联合用药加阿托伐他汀 vs. 单独使用阿托伐他汀）。

#临床意义请参见第 5.1和7节。

*据报道，过量食用葡萄柚（每天 ≥ 750 毫升至 1.2 升）会导致AUC（AUC 比率高达 2.5）和/或 C max （C max比率高达 1.71）大幅增加。

** 比例基于服药后 8 至 16 小时采集的单个样本。

†由于利福平的双重相互作用机制，建议同时服用阿托伐他汀和利福平，因为在服用利福平后延迟服用阿托伐他汀会导致阿托伐他汀的血浆浓度显著降低。

‡本研究中沙奎那韦加利托那韦的剂量不是临床使用的剂量。临床使用时阿托伐他汀暴露量的增加可能高于本研究中观察到的剂量。因此，应谨慎使用并使用必要的最低剂量。

每天一次

b 每日两次

c 单剂量

d 每日三次

e 每天四次

每 8 小时

表 6：阿托伐他汀对合并用药药代动力学的影响

#请参阅第7节了解临床意义。

每天一次

b 每日两次

c 单剂量

对接受长期华法林治疗的患者使用阿托伐他汀钙对凝血酶原时间没有显著的临床影响。

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

在一项为期 2 年的致癌性研究中，以 10、30 和 100 mg/kg/天剂量对大鼠进行了研究，结果发现高剂量雌性大鼠肌肉中出现了 2 种罕见肿瘤：一种是横纹肌肉瘤，另一种是纤维肉瘤。该剂量代表的血浆 AUC（0 至 24）值约为口服 80 mg 剂量后人类血浆平均药物暴露量的 16 倍。

一项为期 2 年的致癌性研究发现，每天服用 100、200 或 400 mg/kg 的小鼠肝腺瘤和肝癌的发生率显著增加。这些发现发生在口服 80 mg 剂量后，血浆 AUC（0 至 24）值约为人类血浆平均药物暴露量的 6 倍。

体外实验中，阿托伐他汀在下列有或无代谢活化的试验中均未表现出致突变或致染色体断裂性：鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞的 HGPRT 正向突变试验和中国仓鼠肺细胞的染色体畸变试验。阿托伐他汀在体内小鼠微核试验中呈阴性。

在雌性大鼠中，剂量高达 225 mg/kg（人类暴露量的 56 倍）的阿托伐他汀不会对生育力产生不良影响。对雄性大鼠进行的剂量高达 175 mg/kg（人类暴露量的 15 倍）的研究未发现生育力发生变化。在 10 只大鼠中，每天以 100 mg/kg 的阿托伐他汀治疗 3 个月（80 mg 剂量下 AUC 为人类的 16 倍）后，其中 2 只大鼠的附睾出现发育不全和无精子症；30 和 100 mg/kg 剂量下睾丸重量明显降低，100 mg/kg 剂量下附睾重量降低。在交配前 11 周每天以 100 mg/kg 剂量给药的雄性大鼠精子活力下降，精子细胞头部浓度降低，异常精子增多。对于连续两年给予 10、40 或 120 mg/kg 剂量的狗，阿托伐他汀不会对精液参数或生殖器官组织病理学产生不良影响。

预防心血管疾病

在盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结果试验 (ASCOT) 中，对 10,305 名患有高血压、年龄 40 至 80 岁（平均 63 岁；19% 为女性；95% 为白人、3% 为黑人或非裔美国人、1% 为南亚人、1% 为其他人种）且无既往心肌梗死病史且总胆固醇 (TC) 水平 ≤251 mg/dL 的患者进行了阿托伐他汀钙对致命和非致命冠心病的影响评估。此外，所有患者均具有以下至少 3 项心血管危险因素：男性（81%）、年龄 > 55 岁（85%）、吸烟（33%）、糖尿病（24%）、一级亲属有 CHD 病史（26%）、TC：HDL > 6（14%）、外周血管疾病（5%）、左心室肥大（14%）、既往脑血管事件（10%）、特定 ECG 异常（14%）、蛋白尿/白蛋白尿（62%）。在这项双盲、安慰剂对照试验中，患者接受了抗高血压治疗（无糖尿病患者的目标血压 <140/90 毫米汞柱；糖尿病患者的目标血压 <130/80 毫米汞柱），并被分配到每日服用 10 毫克阿托伐他汀钙（n=5,168）或安慰剂（n=5,137），采用协变量自适应方法，该方法考虑了已入组患者的九项基线特征的分布，并尽量减少各组间这些特征的不平衡。对患者的随访时间为中位 3.3 年。

每天 10 毫克阿托伐他汀钙对血脂水平的影响与之前的临床试验中观察到的相似。

阿托伐他汀钙显著降低了冠状动脉事件发生率 [ 致命冠心病 ( 安慰剂组 46 例 vs. 阿托伐他汀钙组 40 例 ) 或非致命性心肌梗死 ( 安慰剂组 108 例 vs. 阿托伐他汀钙组 60 例 )]，相对风险降低 36% [( 基于阿托伐他汀钙发生率 1.9% vs. 安慰剂发生率 3%)，p=0.0005 ( 见图 1)]。无论年龄、吸烟状况、肥胖或肾功能不全，风险降低都是一致的。无论基线 LDL 水平如何，阿托伐他汀钙均有效果。

图 1：阿托伐他汀钙 10 mg/天对非致死性心肌梗死或冠心病死亡累积发生率的影响（ASCOT-LLA 试验）

阿托伐他汀钙还显著降低了 42% 的血运重建手术相对风险（阿托伐他汀钙组发生率为 1.4%，安慰剂组发生率为 2.5%）。尽管致命和非致命中风的减少未达到预先定义的显著性水平（p=0.01），但观察到了有利的趋势，相对风险降低了 26%（阿托伐他汀钙组发生率为 1.7%，安慰剂组发生率为 2.3%）。治疗组因心血管原因（p=0.51）和非心血管原因（p=0.17）导致的死亡没有显著差异。

在阿托伐他汀糖尿病协作研究 (CARDS) 中，评估了阿托伐他汀钙对心血管疾病 (CVD) 终点的影响，研究对象为 2,838 名受试者（94% 白人、2% 黑人或非裔美国人、2% 南亚裔、1% 其他人；68% 男性），年龄在 40 至 75 岁之间，根据 WHO 标准患有 2 型糖尿病，无心血管疾病病史，LDL ≤160 mg/dL，甘油三酯 (TG) ≤600 mg/dL。除糖尿病外，受试者还存在以下一种或多种风险因素：目前吸烟（23%）、高血压（80%）、视网膜病变（30%）或微量白蛋白尿（9%）或大量白蛋白尿（3%）。没有接受血液透析的受试者参加该试验。在这项多中心、安慰剂对照、双盲临床试验中，受试者以 1:1 的比例随机分配到每天服用 10 毫克阿托伐他汀钙（1,429 人）或安慰剂（1,411 人）的组别，随访时间中位数为 3.9 年。主要终点是发生任何重大心血管事件：心肌梗死、急性冠心病死亡、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建或中风。主要分析是首次发生主要终点的时间。

受试者的基线特征为：平均年龄 62 岁，平均 HbA1c 7.7%；中位 LDL-C 120 mg/dL；中位 TC 207 mg/dL；中位 TG 151 mg/dL；中位 HDL-C 52 mg/dL。

每天服用 10 毫克阿托伐他汀钙对血脂水平的影响与之前的临床试验中观察到的类似。

阿托伐他汀钙显著降低了主要心血管事件（主要终点事件）的发生率（阿托伐他汀钙组 83 起事件 vs. 安慰剂组 127 起事件），相对风险降低 37%，HR 0.63，95% CI (0.48, 0.83)（p=0.001）（见图 2）。无论年龄、性别或基线脂质水平如何，阿托伐他汀钙均有效果。

阿托伐他汀钙显著降低了 48% 的中风风险（阿托伐他汀钙组 21 例 vs. 安慰剂组 39 例），HR 0.52，95% CI (0.31, 0.89) (p=0.016)，并降低了 42% 的 MI 风险（阿托伐他汀钙组 38 例 vs. 安慰剂组 64 例），HR 0.58，95.1% CI (0.39, 0.86) (p=0.007)。治疗组之间在心绞痛、血管重建手术和急性 CHD 死亡方面没有显著差异。

阿托伐他汀钙组有 61 人死亡，而安慰剂组有 82 人死亡（HR 0.73，p=0.059）。

图 2：阿托伐他汀钙 10 毫克/天对 CARDS 中主要心血管事件（心肌梗死、急性 CHD 死亡、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建或中风）发生时间的影响

在“治疗新目标研究”(TNT) 中，对 10,001 名临床上明显患有冠心病的受试者（94% 为白人，81% 为男性，38% 为 ≥65 岁）进行了评估，这些受试者在完成为期 8 周的开放标签、每日 10 毫克阿托伐他汀钙治疗后，LDL-C 目标水平已达到 <130 毫克/分升，以此比较每日 80 毫克阿托伐他汀钙与每日 10 毫克阿托伐他汀钙对心血管事件减少的影响。受试者被随机分配接受每日 10 毫克或每日 80 毫克阿托伐他汀钙治疗，随访中位时间为 4.9 年。主要终点是首次发生以下任何重大心血管事件 (MCVE) 的时间：因 CHD 导致的死亡、非致命性心肌梗死、复苏性心脏骤停以及致命性和非致命性中风。 12 周时平均 LDL-C、TC、TG、非 HDL 和 HDL 胆固醇水平在使用 80 mg 阿托伐他汀钙治疗期间分别为 73、145、128、98 和 47 mg/dL，而在使用 10 mg 阿托伐他汀钙治疗期间分别为 99、177、152、129 和 48 mg/dL。

接受 80 mg/天阿托伐他汀钙治疗可显著降低 MCVE 发生率（80 mg/天组 434 例 vs. 10 mg/天组 548 例），相对风险降低 22%，HR 0.78，95% CI (0.69, 0.89)，p=0.0002（见图 3 和表 7）。无论年龄（<65 岁、≥65 岁）或性别如何，总体风险降低情况一致。

图 3：阿托伐他汀钙 80 毫克/天与 10 毫克/天对主要心血管事件发生时间 (TNT) 的影响

表 7：TNT 疗效结果概述

* 次要终点未包含在主要终点中

HR=风险比；CHD=冠心病；CI=置信区间；MI=心肌梗塞；CHF=充血性心力衰竭；CV=心血管；PVD=外周血管疾病；CABG=冠状动脉搭桥术

次要终点的置信区间未根据多重比较进行调整

a阿托伐他汀 80 毫克：阿托伐他汀 10 毫克

b其他次要终点的组成部分

在构成主要疗效终点的事件中，阿托伐他汀钙 80 mg/天治疗显著降低了非致命性、非手术相关 MI 以及致命性和非致命性中风的发生率，但没有降低 CHD 死亡或复苏性心脏骤停的发生率（表 7）。在预先定义的次要终点中，阿托伐他汀钙 80 mg/天治疗显著降低了冠状动脉血运重建、心绞痛和心力衰竭住院率，但没有降低外周血管疾病的发生率。仅在 8% 有 CHF 病史的患者中观察到 CHF 住院率的降低。

治疗组之间的全因死亡率没有显著差异（表 7）。阿托伐他汀钙 80 mg 治疗组中经历心血管死亡（包括 CHD 死亡和致死性中风）的受试者比例在数值上小于阿托伐他汀钙 10 mg 治疗组。阿托伐他汀钙 80 mg 治疗组中经历非心血管死亡的受试者比例在数值上大于阿托伐他汀钙 10 mg 治疗组。

成人原发性高脂血症

阿托伐他汀钙可降低高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合性血脂异常患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酸酯，并增加高密度脂蛋白胆固醇。治疗反应在 2 周内可见，最大反应通常在 4 周内达到，并在慢性治疗期间保持。

在两项针对高脂血症患者的多中心、安慰剂对照剂量反应试验中，单剂量给予阿托伐他汀钙 6 周，可显著降低总胆固醇、LDL-C、载脂蛋白 B 和甘油三酸酯。（汇总结果见表 8。）

表 8：原发性高脂血症患者的剂量反应（相对于基线的调整后平均变化百分比）a

a结果汇总自 2 次剂量反应试验。

在三项针对高脂血症患者的多中心双盲试验中，阿托伐他汀钙与其他他汀类药物进行了比较。随机分组后，患者接受 16 周的阿托伐他汀钙（每日 10 毫克）或固定剂量的比较药物治疗（表 9）。

表 9：终点时相对于基线的平均百分比变化（双盲、随机、主动对照试验）

1治疗间差异的 95% CI 为负值时，除 HDL-C 外，其他所有治疗均有利于阿托伐他汀，而 HDL-C 为正值时，则有利于阿托伐他汀。如果范围不包括 0，则表明存在统计学上的显著差异。

a与洛伐他汀显著不同，ANCOVA，p ≤0.05

b与普伐他汀显著不同，ANCOVA，p ≤0.05

c与辛伐他汀显著不同，ANCOVA，p ≤0.05

表 9 不包含阿托伐他汀 10 毫克与更高剂量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的效果比较数据。表中总结的试验中比较的药物不一定可以互换。

成人高甘油三酯血症

下表显示了在多项临床试验中接受治疗的 64 名单纯性高甘油三酯血症患者对阿托伐他汀钙的反应（表 10）。对于接受阿托伐他汀钙治疗的患者，基线甘油三酯水平中位数（最小值、最大值）为 565（267 至 1,502）。

表 10：合并单纯 TG 升高的患者：与基线相比的中位数（最小值、最大值）百分比变化

成人异常β脂蛋白血症

下表显示了 16 名患有异常β脂蛋白血症的患者（基因型：14 apo E2/E2 和 2 apo E3/E2）的开放标签交叉试验的结果（表 11）。

表 11：16 名异常β脂蛋白血症患者的开放标签交叉试验

成人和儿童 HoFH

在一项没有同期对照组的试验中，29 名 HoFH 患者（平均年龄 22 岁，中位年龄 24 岁，31% <18 岁）接受了最大日剂量 20 至 80 毫克的阿托伐他汀钙治疗。该试验中 LDL-C 平均降低 18%。25 名 LDL-C 降低的患者平均反应率为 20%（范围为 7% 至 53%，中位数为 24%）；其余 4 名患者的 LDL-C 升高 7% 至 24%。29 名患者中有 5 名 LDL 受体功能缺失。其中 2 名患者还接受了门腔静脉分流术，LDL-C 无明显降低。其余 3 名受体阴性患者平均 LDL-C 降低 22%。

儿科患者的 HeFH

在一项双盲、安慰剂对照试验中，随后进行开放标签阶段，187 名年龄在 10 岁至 17 岁之间的男性和初潮后女性（平均年龄 14.1 岁；31% 为女性；92% 为白种人、1.6% 为黑人或非裔美国人、1.6% 为亚裔、4.8% 为其他人种）患有杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH) 或严重高胆固醇血症，随机接受阿托伐他汀钙 (n=140) 或安慰剂 (n=47) 治疗 26 周，之后所有患者均接受阿托伐他汀钙治疗 26 周。参加试验的条件为 1) 基线 LDL-C 水平 ≥190 mg/dL 或 2) 基线 LDL-C 水平 ≥160 mg/dL 且有 FH 家族史或有记录的一级或二级亲属患有早发性心血管疾病。阿托伐他汀钙组的平均基线 LDL-C 值为 219 mg/dL（范围：139 至 385 mg/dL），而安慰剂组的平均基线 LDL-C 值为 230 mg/dL（范围：160 至 325 mg/dL）。前 4 周阿托伐他汀钙剂量（每日一次）为 10 mg，如果 LDL-C 水平 >130 mg/dL，则增加至 20 mg。双盲期期间，接受阿托伐他汀钙治疗的患者中，第 4 周后需要增加至 20 mg 的患者数量为 78 人（56%）。

阿托伐他汀钙在26周双盲期内显著降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酸酯和载脂蛋白B的水平（见表12）。

表 12：阿托伐他汀钙对患有杂合子家族性高胆固醇血症或严重高胆固醇血症的青少年男性和女性的脂质改变作用（意向治疗人群终点时相对于基线的平均百分比变化）

在 26 周的双盲阶段，阿托伐他汀钙组达到的平均 LDL-C 值为 130.7 mg/dL（范围：70 至 242 mg/dL），而安慰剂组达到的平均 LDL-C 值为 228.5 mg/dL（范围：152 至 385 mg/dL）。

阿托伐他汀还进行了一项为期三年的开放标签、非对照试验，该试验包括 163 名 10 至 15 岁的 HeFH 患者（82 名男性和 81 名女性）。所有患者均通过基因分析确诊为 HeFH（如果尚未通过家族史确诊）。约 98% 为白人，不到 1% 为黑人、非裔美国人或亚洲人。基线平均 LDL-C 为 232 mg/dL。阿托伐他汀的起始剂量为每天一次 10 mg，剂量经过调整以达到 <130 mg/dL LDL-C 的目标。试验中不同年龄组的 LDL-C 从基线的降低情况基本一致，并且与成人和儿童安慰剂对照试验中的先前临床试验结果一致。