Inclisiran长期效果咋样？对心血管高风险和胆固醇偏高患者的4年跟踪结果

2024-07-26

每年两次的siRNA治疗剂inclisiran（可减少肝脏前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCS K9)的产生）是否能导致低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的持续降低，且具有良好的安全性，目前仍不确定。因此，本研究旨在评估长期服用inclisiran对心血管风险高且LDL胆固醇升高的患者的影响。ORION-3是一项为期四年的开放标签扩展研究，基于之前进行的2期安慰剂对照ORION-1试验。该研究在五个国家的52个地点进行。符合条件的患者包括患有广泛动脉粥样硬化性心血管疾病或处于一级预防高风险状态，且尽管接受了最大耐受剂量的他汀类药物或其他降低LDL胆固醇的治疗方法，但仍出现LDL胆固醇升高的个体，或者在ORION-1试验中被记录为对他汀类药物不耐受的患者。在ORION-1试验中接受inclisiran治疗的患者在整个ORION-3研究期间继续每年两次接受300毫克的inclisiran钠皮下注射。而那些在ORION-1试验中接受安慰剂的患者，则首先每两周接受140毫克evolocumab皮下注射，直至第360天，之后过渡到每年两次使用inclisiran。主要疗效指标是在仅使用inclisiran组中，从ORION-1试验开始至开放标签扩展期第210天期间，使用inclisiran治疗的LDL胆固醇百分比变化（改良意向治疗人群中约570天的总inclisiran暴露量）。次要和探索性终点包括各组在第1440天（即4年）时LDL胆固醇和PCSK9浓度的变化以及安全性评估。ORION-3研究已在临床试验网站上注册并确保了安全性。

在2021年12月17日进行的ORION-3扩展研究中，最初来自ORION-1队列的497名患者中，有290名分配给药物治疗的患者继续进入了仅使用inclisiran组，而92名原本分配给安慰剂的患者则进入了转换组。在仅使用inclisiran组中，LDL胆固醇在第210天下降了47.5%（95%置信区间：50.7%-44.3%），并且这种效果持续到了第1440天。四年内，平均LDL胆固醇降低了44.2%（95%置信区间：47.1%-41.4%），PCSK9水平降低了62.2%至77.8%。仅使用inclisiran组的284名患者中有39名（14%）报告了注射部位不良事件，而转换组中的87名患者中有12名（14%）报告了类似的不良事件。

结果显示，每年两次的inclisiran能够持续降低LDL胆固醇和PCSK9浓度，并且在超过四年的扩展研究期间显示出良好的耐受性。这是首次对肝脏重复暴露于inclisiran进行前瞻性长期研究。