Inclisiran在高风险动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的应用前景

2024-07-26

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要因素。多项随机临床试验、队列研究及孟德尔随机研究均表明，LDL-C水平与ASCVD风险之间存在稳定的剂量依赖性对数线性关系。相反，无论是否存在其他危险因素，LDL-C水平的绝对降低与ASCVD风险的相应减少密切相关。一项对涉及强化他汀类药物治疗的26项随机试验的数据进行的荟萃分析显示，LDL-C水平每降低1mmol/L（约38.7mg/dL），主要心血管事件的发生率相对降低22%。此外，达到极低的LDL-C水平对于降低主要心血管事件的风险有显著益处。JUPITER试验的后续分析显示，通过高强度他汀类药物治疗将LDL-C水平降至50mg/dL以下的患者，心血管事件最少，且未观察到全身不良事件发生率增加。此外，IMPROVE-IT试验表明，在他汀类药物治疗基础上添加依折麦布可进一步降低LDL-C水平53.2mg/dL，并改善二级预防的心血管结局。特别是，即使在接受他汀类药物治疗的情况下，使用多种药物的高危患者仍可能面临较高的心血管事件发生率，因此添加依折麦布可以带来额外的相对和绝对收益。因此，强化LDL-C降低策略已被广泛认可。当前血脂异常治疗指南建议更积极地降低LDL-C水平，以达到高危人群的目标水平。在二级预防方面，2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南建议将LDL-C水平降低至少50%，目标水平低于55mg/dL。而2018年美国心脏病学会/美国心脏协会血液胆固醇管理多社会指南则建议在他汀类药物治疗基础上，当LDL-C水平超过70mg/dL时启动非他汀类药物治疗。然而，在实际临床环境中，许多接受他汀类药物治疗的高危患者未能达到指南推荐的LDL-C水平降低标准。欧洲多个国家的研究显示，只有约一半确诊为ASCVD的患者接受了高强度他汀类药物治疗，不足一半的患者在二级预防中实现了低于70mg/dL的LDL-C目标水平。

Inclisiran是一种长效的小干扰核糖核酸（siRNA），通过每年两次的给药方案，可以持续降低循环中的LDL-C水平约50%。此前对inclisiran疗法的评估并未充分考虑其缩小当前指南建议与实际应用之间差距的潜力。因此，长期降低LDL-C水平，且个体间变异性较小，有助于提高已确诊ASCVD或具有类似ASCVD风险的高危人群的治疗依从性。