Ponatinib对慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病效果杠杠的

2024-09-13

ponatinib 在慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病中的疗效研究

在本期《新英格兰医学杂志》上发表的一项I期临床试验中，一种名为ponatinib的研究药物展示了对慢性粒细胞白血病（CML）的显著疗效。这项试验涵盖了多种突变类型，包括慢性期CML、T315I突变及其他无突变的患者。在12名慢性期CML和T315I突变患者中，所有患者均表现出完全的血液学反应（血液中无CML细胞）。此外，11名患者的骨髓中CML细胞显著减少，9名达到了完全的细胞遗传学反应（骨髓中无T315I细胞）。高达20%的患者，该药物阻止了其他三种成功治疗CML的药物与突变蛋白结合的对接站。对于其他突变或无突变的更广泛患者群体，ponatinib也显示出较高的反应率。在65名处于不同疾病阶段的复发或耐药CML患者或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，67%的其他突变和46%的无突变患者实现了完全的细胞遗传学反应。

“ponatinib是一种有前景的新疗法，适用于那些没有其他选择的患者，”德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系教授Jorge Cortes表示，“它对其他耐药突变及无已知突变的患者均有良好效果，这表明该药物具有广泛的适用性。”Cortes是该试验的首席研究员，他将在12月举行的第54届ASH年会上报告ponatinib的关键II期临床试验结果。

CML是由异常基因BCR-ABL引起的，当两条染色体在细胞分裂过程中交换部分DNA时形成所谓的费城染色体。由此产生的BCR-ABL融合蛋白促进了特征性的CML白细胞过度生成。BCR-ABL是一种酪氨酸激酶，负责通过向其他蛋白质添加磷酸基团来激活或关闭信号通路。

伊马替尼（格列卫）的发现彻底改变了CML的治疗方式。如今，约90%的患者存活至少五年，而之前这一比例仅为约50%。两种第二代药物——尼洛替尼（塔西格纳）和达沙替尼（施普雷尔）——比伊马替尼更有效，均可作为一线治疗。然而，大约30%-40%的CML患者对伊马替尼产生耐药性，而尼洛替尼和达沙替尼可以治疗其中40%-50%的患者。临床前实验表明，ponatinib对BCR-ABL及其所有已知突变形式均有效。

I期试验共招募了81名血癌患者，其中60名患有CML，5名患有费城染色体阳性ALL。这些患者均为复发或耐药性疾病患者，91%的患者接受了至少两种获批药物的治疗。在43例慢性期CML患者中，42例获得完全的血液学反应，31例（72%）获得主要的细胞遗传学反应，27例（63%）获得完全的细胞遗传学反应（骨髓中无CML细胞），19例（44%）获得主要的分子反应。慢性期CML患者的反应持续时间从8周到117周不等，中位持续时间尚未达到。诊断后0至5年内接受治疗的患者比诊断后5至24年接受治疗的患者反应率更高。在15名非T315I突变的慢性期CML患者和13名无突变患者中，超过60%的患者获得主要的细胞遗传学反应。在分析时，所有12名T315I突变的慢性期CML患者仍在研究中。在22例晚期CML（加速或爆发期）患者中，8例获得主要的血液学反应，7例获得主要的细胞遗传学反应，2例获得主要的分子反应。7名晚期CML患者伴有T315I突变，其中两名患者获得主要的血液学反应、细胞遗传学反应和分子反应。

剂量递增试验从每日口服2mg ponatinib开始，最高可达60mg。研究人员决定采用45mg剂量。

最常见的非血液学副作用为1级或2级以下的皮肤疾病、疲劳和恶心。11例患者出现胰腺炎，其中8例为重度。