新发现的DNA修复酶抑制剂：改变癌症治疗的途径

2024-09-14

革新卵巢、乳腺、前列腺及其他类型癌症治疗方法的新途径

在20世纪90年代初，史蒂夫·杰克逊的职业生涯似乎已大致确定。刚加入剑桥大学担任gurdon研究所的小组负责人，他将继续其博士后期间取得成功的方向，即研究基因转录的基础原理。然而，一个实验彻底改变了这一切。他的实验室首位研究生tanya gottlieb的任务是研究杰克逊在博士后期间偶然发现的一种酶的功能。这种酶在与dna结合时被激活，但gottlieb和杰克逊发现它并非仅由dna激活，而是由dna断裂触发的。这一发现引导杰克逊进入了新兴的dna修复领域，并进而涉足癌症研究。

不久后，杰克逊产生了一个大胆的想法——抑制dna修复酶是否能帮助消灭癌细胞？这种思路看似反常。在人体细胞内，dna不断发生断裂，平均每个细胞的基因组每天约有10万次断裂。通过修复这些断裂，预防突变，我们的dna修复机制实际上保护我们免受癌症侵袭。因此，阻止修复似乎是个极大的风险。然而，杰克逊意识到，化疗和放疗在一定程度上依赖于快速分裂的癌细胞对dna损伤的高度敏感性。这些疗法会激活dna修复系统，而在这些治疗中存活下来的癌细胞严重依赖这些系统。因此，抑制dna修复可能会增强现有癌症疗法的效果，这似乎合乎逻辑。

距离剑桥以北约200英里的纽卡斯尔大学，研究人员也在探索同样的概念。他们专注于先前发现的一种名为parp的dna修复酶。这种蛋白质与dna中的单链断裂结合并被激活，进而合成一系列adp核糖分子，这些分子招募修复断裂的酶促机制。基于日益增多的学术研究，纽卡斯尔团队认为，parp抑制剂与化疗或电离辐射联合使用将有助于破坏肿瘤。很快，杰克逊也将注意力转向了parp，与此同时，这两个研究小组推动了药物发现计划，最终导致了parp抑制剂在癌症治疗中的临床应用。杰克逊研究产生的药物是olaparib，由阿斯利康以lynparza销售。纽卡斯尔团队开发了rucaparib，最初由agouron pharmaceuticals开发，现由clovis oncology作为rubraca销售。随后，其他制药公司开发了另外两种药物：尼拉帕利和塔拉索帕利。然而，为了达到这一阶段，剑桥和纽卡斯尔团队必须克服一个障碍：尽管他们的理念理论上极具吸引力，但制药公司对干扰dna修复的风险过于担忧，不愿在这一方法上进行大规模投资。

两个团队通过与the cancer research campaign的合作取得了成功，the cancer research campaign是2002年合并成立的英国癌症研究（cruk）的两个慈善机构之一。该慈善机构愿意投资高风险的前沿研究，这是大型制药公司所不敢尝试的。独立地，这两个团队做出了重要发现，充分认识到parp抑制剂的潜力。与其他学术团队（包括伦敦癌症研究所的alan ashworth团队，该团队由cruk部分资助）合作，他们发现parp抑制剂可以针对由brca基因突变驱动的癌症的特定弱点。目前，parp抑制剂已被批准用于治疗brca突变相关的卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、胰腺癌和前列腺癌，作为二线治疗，并且越来越多地作为一线治疗。越来越多的证据表明，奥拉帕利和鲁卡帕利可以有效治疗某些形式的brca突变阴性癌症，相关研究正在进行以进一步探索这一潜在机会。目前，已有超过30,000名患者接受了奥拉帕利的治疗，这一数字正迅速增长。因此，杰克逊能够说，他的基础研究及其商业化努力拯救并延长了许多人的生命。回顾过去，他说：“与纽卡斯尔团队的合作是一件好事——你知道在竞争中你处于一个令人兴奋的位置。”“但最重要的是，”他补充道，“合作才是关键。”