Jivi：重组抗血友病因子，聚乙二醇化Aucl详解

2024-09-15

jivi [抗血友病因子 (重组)，聚乙二醇化aucl] 的描述、特性、制造过程、适应症和剂量

jivi 是一种抗血友病因子（重组），聚乙二醇化aucl，呈无菌、无热原性、无防腐剂的白色至淡黄色冻干粉末。该产品以无菌注射用水（SWFI）作为静脉内（IV）给药的稀释剂，提供于一次性使用的单剂量小瓶中，每个小瓶含有500、1000、2000 和 3000 IU 的剂量强度。每个小瓶的实际效力值直接印在标签上。

容器封闭系统由一个10毫升的I型玻璃小瓶组成，该小瓶配有溴丁基灰色塞子和带塑料翻盖的铝制压盖封口，以及一个小瓶适配器。小瓶适配器设计用于与预装稀释剂注射器连接。

jivi 使用以下赋形剂配制：59毫克甘氨酸、27毫克蔗糖、8.4毫克组氨酸、4.7毫克氯化钠、0.7毫克氯化钙和0.216毫克聚山梨醇酯80。重构后的制品pH值为6.6至7.0。

jivi 的比活性约为10,000 IU/mg蛋白质。在缀合前，活性蛋白（或起始分子）是在幼仓鼠肾（BHK）细胞中通过重组DNA技术生产的重组B结构域缺失的人凝血因子VIII (BDDrFVIII)。jivi 是通过BDDrFVIII变体K1804C在A3结构域内的半胱氨酸氨基酸位置1804与单个马来酰亚胺衍生的60 kDa（kDa）支链PEG（两个30 kDa PEG）部分的定点偶联产生的。选择A3结构域进行偶联，以确保一致的凝血活性和高聚乙二醇化效率。根据BDDrFVIII变体的计算平均分子量为165 kDa，加上糖基化（~4 kDa），以及PEG马来酰亚胺的平均分子量约为60 kDa，jivi 的分子量约为234 kDa。jivi 的功能表征显示出与rFVIII产品相似的作用机制，并具有延长的血浆半衰期[参见临床药理学]。

jivi 的制造过程涉及重组生产细胞系的繁殖，收获和分离过程包括组织培养液的连续过滤和膜吸附胶囊上的阴离子交换色谱。在与60 kDa马来酰亚胺PEG部分偶联前，使用一系列色谱和过滤步骤（包括20纳米病毒过滤）从工艺和产物相关杂质中纯化工艺中间体。通过色谱法将单聚乙二醇化的jivi活性分子与相关产物分离，然后通过超滤进行配制。用于制造jivi的细胞培养、聚乙二醇化、纯化过程和配方不使用任何人类或动物来源的添加剂。

适应症和剂量：

jivi 是一种重组DNA衍生的因子VIII浓缩物，适用于先前治疗过的成人和青少年（12岁及以上）血友病A（先天性因子VIII缺乏症）：按需治疗和控制出血事件；围手术期出血的处理；常规预防以减少出血发作的频率。由于超敏反应风险较高，jivi 不适用于12岁以下的儿童[参见在特定人群中使用]。jivi 不适用于先前未经治疗的患者（PUP）。jivi 不适用于治疗血管性血友病。剂量和管理仅限于重建后静脉使用。

jivi 每个小瓶标签均以国际单位（IU）表示因子VIII的效力。一个IU由当前的世界卫生组织（WHO）因子VIII浓缩物国际标准定义。

治疗的剂量和持续时间取决于因子VIII缺乏的严重程度、出血的位置和程度以及患者的临床状况。在大手术或危及生命的出血事件中，需要严格控制替代疗法。

使用显色底物测定法确定jivi的效价分配。使用经过验证的显色底物测定法或经过验证的一阶段凝血测定法监测血浆中jivi的VIII因子活性[参见警告和注意事项]。

因子VIII所需剂量的计算基于经验发现，即每公斤体重1 IU的因子VIII可使血浆因子VIII水平增加2 IU/dL。使用以下公式估算按需治疗和控制出血以及围手术期管理所需的剂量：所需剂量（IU）=体重（kg）×所需的因子VIII升高（正常或IU/dL的百分比）×预期恢复的因子。