Levoucovorin：叶酸类似物在大剂量甲氨蝶呤治疗中的应用指南

2024-11-15

Levoucovorin，也称为左亚叶酸钙，是外消旋 d，l-leucovorin 的左旋异构体形式，以钙盐的形式存在，具有药理活性，是亚叶酸的异构体[(6-s)-亚叶酸]。其化学名称为钙(6s)-n-{4-[[ (2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基}-l-谷氨酸五水合物，分子量为601.6，结构式为：C20H21CaN7O7·5H2O。Levoucovorin 注射液是一种叶酸类似物，主要用于抢救大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤后可能出现的毒性反应，以及抵消无意中过量服用叶酸拮抗剂的影响。然而，它并未被批准用于治疗贫血或巨幼细胞性贫血继发于缺乏维生素 B12 的情况，因为不当使用可能导致血液学缓解，而神经系统表现可能会继续恶化。

Levoucovorin 注射剂的剂量通常是外消旋 d，l-亚叶酸剂量的一半。该注射液适用于静脉注射，但不应通过鞘内给药。与其他药物混合使用时需特别注意，因为存在混合后可能产生沉淀的风险。在给予 Levoucovorin 注射液时，需持续监测血清肌酐和甲氨蝶呤水平，并保持尿液碱化（pH 值应维持在 7.0 或更高）直到甲氨蝶呤水平低于 5×10^-8 M（0.05 μmol）。

对于大剂量甲氨蝶呤治疗，左亚叶酸注射液抢救建议是基于静脉注射 12 克/平方米的甲氨蝶呤剂量，输液超过 4 小时（完整的处方信息参见甲氨蝶呤包装插入）。以 7.5 mg 的剂量注射 Levoucovorin（约 5 毫克/平方米），每 6 小时 10 剂开始，24 小时后甲氨蝶呤输注开始。血清肌酐和甲氨蝶呤水平应每天至少测定一次。在给药过程中，应持续进行水合和尿碱化（pH 值为 7.0 或更高），直到甲氨蝶呤水平降至 0.05 μmol 以下，肾功能衰竭问题已经解决。

对于经历延迟早期甲氨蝶呤的患者，可能会发展为可逆性肾功能衰竭。除了给予适当的左亚叶酸注射治疗外，这些患者还需要继续水合和尿碱化，并密切监测液体和电解质状态，直到血清甲氨蝶呤水平降至 0.05 μmol/L 以下并且肾衰竭问题已经解决。一些患者可能会有甲氨蝶呤异常消除或肾功能异常的情况，虽然这些异常可能会或可能不会导致显著的临床毒性反应。如果观察到显著的临床毒性反应，那么 Levoucovorin 抢救应延长 24 小时（总计 14 小时，超过 84 小时的剂量），并在随后的治疗过程中持续监测。

需要注意的是，有些患者可能正在服用其他与甲氨蝶呤相互作用的药物（例如干扰甲氨蝶呤消除或结合的药物、血清白蛋白等），这些情况需要在给药时考虑在内。甲氨蝶呤排泄延迟可能是由于在第三空间流体收集中的积累（例如腹水、胸腔积液）、肾功能不全或水合作用不足等情况造成的。在这样的情况下，可能需要使用更高剂量的左亚叶酸注射液或者延长给药时间以进行有效的管理。虽然左亚叶酸注射液可以改善与大剂量甲氨蝶呤相关的血液学毒性，但是它并不能影响甲氨蝶呤的其他已确定的毒性作用，例如由药物和/或代谢物沉淀引起的肾毒性。