曲妥珠单抗Deruxtecan在其他癌症类型中展现初步疗效

2024-09-24

根据《癌症发现》杂志上发表的一项I期研究结果，靶向HER2的抗体-药物偶联物FAM-曲妥珠单抗Deruxtecan-nxki（德曲妥珠单抗）在多种非乳腺癌和非胃癌类型中表现出显著的临床活性。美国癌症研究协会指出，人类表皮生长因子受体2（HER2）基因在某些情况下会导致癌症的发展。HER2的高表达水平已在多种癌症类型中被观察到，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。目前，已有几种针对HER2的疗法被批准用于治疗HER2过表达的乳腺癌，其中一种疗法也被用于治疗胃癌。医学肿瘤学家Bob Li表示：“尽管靶向HER2的疗法已被证明对乳腺癌和胃癌患者有效，但尚未有专门针对HER2的疗法被批准用于其他HER2过表达或突变的恶性肿瘤患者。这些患者的常规疗法通常效果有限且副作用较大，他们急需新的治疗选择。”肿瘤学家Junji Tsurutani补充道：“HER2靶向疗法能选择性地攻击HER2过表达或突变的癌细胞，从而提高疗效并减少对正常细胞的毒性。”

在这项I期研究中，Tsurutani、Li及其团队测试了针对HER2的抗体-药物偶联物（ADC）FAM-曲妥珠单抗Deruxtecan-nxki（T-DXd）在不同晚期HER2过表达或突变的实体瘤患者中的安全性和临床活性。T-DXd是一种将细胞毒性DNA复制抑制剂Dxd与针对HER2的抗体结合的药物。该抗体选择性地与表达HER2的癌细胞结合，随后释放Dxd，导致癌细胞死亡。去年的研究结果显示，T-DXd在HER2过表达的乳腺癌和胃癌中表现出良好的抗肿瘤活性。2019年12月，T-DXd被美国政府加速批准用于治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者在转移性环境中接受了至少两次HER2靶向治疗。

研究报道了60例HER2过表达非乳腺/非胃实体瘤和/或HER2突变实体瘤患者的反应数据。其中，20例患有结直肠癌，18例患有非小细胞肺癌（NSCLC），其余22例患者被归类为“其他”癌症类型。“其他”癌症类型包括唾液腺肿瘤（8例）、食管癌（2例）、子宫内膜癌（2例）、胆道癌（2例）、佩吉特氏病（2例）、胰腺癌（1例）、子宫颈癌（1例）、骨外粘液样软骨肉瘤（1例）和小肠腺癌（1例）。此外，该组还包括2例具有HER2突变的乳腺癌患者。

60例患者的总体客观缓解率为28.3%，中位无进展生存期为7.2个月，中位总生存期为23.4个月。NSCLC的客观缓解率最高，为55.6%，其中10例患者达到部分缓解。在HER2突变型NSCLC中，客观缓解率为72.7%（8例部分缓解）。结直肠癌和“其他”癌症类型的客观缓解率分别为5%（1例部分缓解）和27.3%（5例部分缓解和1例完全缓解）。

治疗引起的不良事件（TEAE）在不同肿瘤类型中发生频率相似。总体而言，62.7%的患者经历了3级或更高级别的TEAE，30.5%的患者经历了严重TEAE。最常见的TEAE包括贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、食欲减退、天冬氨酸转氨酶水平升高（肝脏损伤的生物标志物）、发热性中性粒细胞减少症以及低钠血症。有5名患者出现了药物相关性间质性肺病，5名患者经历致命的不良事件，其中2例被认为与治疗有关，1例是由于药物相关的间质性肺病。有49名患者因疾病进展、不良事件、死亡、患者退出或其他原因而停止治疗。

“T-DXd的安全性与之前报道的乳腺癌和胃癌队列一致，”Li表示，“间质性肺病是一种重要的不良事件，可能非常严重甚至致命，需要密切监测和及时干预。”Tsurutani认为：“T-DXd在异质患者群体中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。”这些结果表明，T-DXd应进一步探索作为HER2过表达或突变实体瘤患者的一种治疗选择。

Li表示：“我们对这项初步研究的结果感到非常兴奋，T-DXd在HER2过表达或突变癌症患者中显示出改变护理标准的早期潜力，我们期待在未来的临床试验中继续这一重要研究。”

该研究的局限性包括总体和每种肿瘤类型内部的小样本量以及研究中涉及的HER2突变的有限多样性。目前正在进行更大规模的临床试验。

在Li及其同事发表的另一项研究中，他们发现T-DXd能够部分缓解肺癌患者的病情，这些患者在接受另一种针对HER2的靶向ADC药物ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）治疗后出现复发。研究还表明，T-DM1能够引发HER2突变或扩增的肺癌患者的临床反应。此外，T-DM1与不可逆的HER激酶抑制剂联合使用时，可以增强细胞培养物中药物摄取。此外，T-DM1与不可逆的HER激酶抑制剂联合使用，甚至能够部分缓解先前对T-DM1产生耐药性的乳腺癌患者的病情。第二项研究的结果提示，T-DXd或T-DM1与HER激酶抑制剂的组合可能是T-DM1治疗复发患者的新的潜在治疗方案。

Li表示：“这项研究展示了转化科学从实验室到临床的强大推动力。”他还提到：“这种团队合作的方法提供了对机制的深刻理解，并帮助我们开发ADC作为肺癌和其他实体瘤患者的潜在新型药物。”

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