遗传缺陷导致许多甲状腺功能减退症患者出现问题

甲状腺功能减退症是一种常见的疾病，患者通常会被开具左旋甲状腺素这种常见处方药来治疗。然而，有近15%的患者对左旋甲状腺素的治疗效果有限。他们仍然会持续出现疲劳、虚弱、体重增加、抽筋、烦躁和记忆力减退等症状，即使他们持续服用药物。
       
       
        2018年10月23日，一项多机构研究的结果在临床研究杂志上发表了一份“新闻预览”，详细描述了一个功能失调的蛋白质如何破坏左旋甲状腺素的治疗效果。这种损害是由一种关键酶的遗传性突变引起的，这种突变使近五分之一的患者面临无法享受左旋甲状腺素所带来的益处的风险。
       
        芝加哥大学医学教授、该研究的资深作者 antonio bianco博士表示：“即使他们服用药物，许多甲状腺功能减退患者仍然存在问题。他们缺乏能量，感到注意力不集中，很难减肥。他们正在适当地服用甲状腺激素，但他们的问题并没有消失。当他们看到很少的变化，只有有限的改进时，他们会感到沮丧。许多人多次更换医生，有时超过10次。”
       
        在这项研究中，研究人员使用小鼠，并发现了令人信服的证据，证明这个问题的解释是遗传多态性，这种多态性显著改变了代谢甲状腺激素的关键酶。研究人员目前正在寻找解决这个问题的方法。
       
        甲状腺分泌的主要激素是甲状腺素，也称为t4；左旋甲状腺素是t4的药物版本。患者服用左旋甲状腺素片后不久，t4被吸收并进入循环，但要获得全部生物活性，t4必须转化为t3（三碘甲状腺原氨酸）。这个转换过程需要依赖于许多细胞，包括大脑中的神经胶质细胞。而这项转换依赖于被称为2型脱碘酶（d2）的酶。
       
        然而，在依赖左旋甲状腺素的人群中，多达20%的人存在2型脱碘酶微小遗传缺陷，导致转换过程出现错误。这些患者在编码2型脱碘酶的dna中有一个单核苷酸取代。结果，一个氨基酸苏氨酸被另一个氨基酸丙氨酸取代。
       
        这种被称为thr92ala-dio2多态性的氨基酸开关会导致2型脱碘酶蛋白的错误折叠。由于细胞将其识别为异常蛋白质，因此它被排出内质网，并在高尔基体的远端部分积聚。错误折叠的2型脱碘酶活性较低，转换的t4到t3的数量显着减少。