FDA快批Glofitamab-Gxbm治复发难治性大B细胞淋巴瘤

2023年6月15日，美国食品药品监督管理局加速批准了glofitamab-gxbm（商品名Columvi，由Genentech公司生产），用于治疗经过至少两种全身疗法后仍复发或难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（未另行规定的类型，即DLBCL，NOS）及由滤泡性淋巴瘤引发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。Glofitamab-gxbm是一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞接合剂，其疗效在临床试验NP30179（NCT03075696）中得到了验证。这项开放标签、多中心、单组试验共招募了132名患者，其中包括80%的复发或难治性DLBCL、NOS患者，以及20%的由滤泡性淋巴瘤引发的LBCL患者。所有参与者都曾接受过至少两次全身治疗（中位次数为3次，范围2至7次）。值得注意的是，该试验排除了那些有活动性或既往中枢神经系统淋巴瘤或疾病的患者。

主要疗效评价指标为客观缓解率(ORR)及缓解持续时间(DOR)，由独立审查委员会采用2014年卢加诺标准进行评估。研究结果显示，ORR为56%（95%置信区间：47%-65%），其中43%的患者达到了完全缓解状态。在估计应答者中位随访时间为11.6个月的情况下，估计中位DOR为18.4个月（95%置信区间：11.4个月，无法估计）。此外，9个月Kaplan-Meier估计DOR为68.5%（95%置信区间：56.7%-80.3%）。中位反应时间为42天。

药品说明书明确标示了严重的细胞因子释放综合征(CRS)作为黑框警告。此外，还需注意其他潜在风险，如神经毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征ICANS）、严重感染和肿瘤复发。在对145名复发或难治性LBCL患者的副作用分析中，CRS的发生率为70%（其中3级及以上CRS占4.1%），ICANS发生率为4.8%，严重感染占16%，肿瘤复发占12%。

最常见的不良反应（不包括实验室检查异常）包括慢性鼻窦炎、肌肉骨骼疼痛、皮疹和疲劳。最常见的3至4级实验室检查异常则涉及淋巴细胞计数、磷酸盐水平、中性粒细胞计数下降以及纤维蛋白原减少和血尿酸水平升高。

在首次给予1000毫克obinutuzumab清除循环和淋巴组织中的B细胞后，根据逐步给药方案，glofitamab-gxbm通过静脉滴注的方式分阶段递增剂量（第1周期第8天2.5毫克，第1周期第15天10毫克，随后每周期第1天30毫克，总计不超过12个周期），每次周期为21天。详细的剂量信息可参考药品说明书。

鉴于存在CRS的风险，glofitamab-gxbm必须由具备相应医疗资源的医护人员管理，以应对可能发生的严重反应。特别是当患者在首次递增剂量（第1周期第8天2.5毫克）期间或之后24小时内出现任何级别的CRS，或在第二次递增剂量（第1周期第15天10毫克）期间，需住院观察。对于后续剂量，若患者在上一次输液中出现≥2级CRS，则应在下次输液期间及之后24小时内继续住院观察。

此次审批过程是在FDA肿瘤学卓越中心的Orbis项目框架下进行的，该项目旨在为国际合作伙伴提供同步提交和审查肿瘤药物的机会。本次审批过程中，FDA与瑞士Swissmedic合作，后者正在对该申请进行审查。

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