新Glofitamab人体初始剂量选定：结合体内体外药代动力学/药效学研究

我们提出了一种新的方法，用于确定 CD20xCD3 双特异性抗体 glofitamab 在首次人体 (FIH) 试验中的起始剂量，该方法基于食蟹猴的药代动力学/药效学 (PKPD) 评估。此方法旨在选定一个既高效又安全的起始剂量，并以细胞因子释放 (CR) 为药效学终点。研究发现，Glofitamab 在小鼠和食蟹猴中的药代动力学特性有所不同；同时，在食蟹猴中，Glofitamab（有或无奥比妥珠单抗预处理 (Gpt)）后 IL-6、TNF-α 和干扰素-γ 的释放情况也进行了评估。为了确定 CR 的效力差异，我们在两种物种的全血中进行了 Glofitamab 孵育实验。通过将 CR 的 PKPD 模型转化到人类，我们预测了不会导致 CR 超过临床预定阈值的起始剂量。研究显示，glofitamab 在食蟹猴中表现出物种特有的非典型高清除率，而 B 细胞减少与否（由 Gpt 引起）对 CR 产生显著影响。CR 与 Glofitamab 的血清浓度及 B 细胞计数呈正相关。Gpt 预处理显著降低了 CR。

鉴于 Glofitamab 在人血和猴血中的体外效力显著高于体内，我们最终选择了基于 IL-6 释放的起始剂量（5 µg）。这种方法是一种创新的 PKPD 基于剂量选择策略，已成功应用于 glofitamab 研究 NP30179 中。

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