Vonvendi（重组血管性血友病因子）说明书：作用机制、剂量和用法、功效、注意事项

 

处方信息要点

这些要点并未包含安全有效使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）所需的全部信息。如需完整的Vonvendi（重组血管性血友病因子）处方信息，请查阅。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）[血管性血友病因子（重组）]冻干粉，用于配制溶液，静脉注射 美国首次批准时间：2015年

 

Vonvendi（重组血管性血友病因子）的适应证和用途

Vonvendi（重组血管性血友病因子）[血管性血友病因子（重组）]是一种重组血管性血友病因子（rVWF），适用于18岁及以上被诊断为血管性血友病（VWD）的成人，用于：

• 按需治疗和控制出血发作。（1）
• 围手术期出血管理。（1）
• 对接受按需治疗的严重3型血管性血友病患者进行常规预防，以降低出血发作的频率。（1）

 

Vonvendi（重组血管性血友病因子）的剂量和用法

仅供复溶后静脉使用。

按需治疗和控制出血发作

• 对于每次出血发作，如果因子VIII基线水平低于40%或未知，则在使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）首剂时，应同时使用经批准的重组（不含血管性血友病因子）因子VIII。（2.1）
• 初始剂量为每千克体重（BW）40 - 80国际单位（IU）。根据出血的程度和部位调整剂量。（2.1）

出血情况	初始剂量	后续剂量
轻微	40 - 50 IU/kg	每8 - 24小时给予40 - 50 IU/kg
严重	50 - 80 IU/kg	大约2 - 3天内，每8 - 24小时给予40 - 60 IU/kg

围手术期出血管理

择期手术

• 可在手术前12 - 24小时给予一剂Vonvendi（重组血管性血友病因子），以使内源性因子VIII水平升高至至少30 IU/dL（小型手术）或60 IU/dL（大型手术）。（2.1）
• 在手术前3小时内评估FVIII:C水平。如果FVIII:C水平达到或高于推荐的最低目标水平，则在手术前1小时内单独给予一剂Vonvendi（重组血管性血友病因子）。如果FVIII:C水平低于推荐的最低目标水平，则在使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）的同时给予重组因子VIII，以提高VWF:RCo和FVIII:C。（2.1）

急诊手术

• 在手术前3小时内评估基线VWF:RCo和FVIII:C水平。如果无法获得，则使用基于体重的剂量计算方法。（2.1）
• 在手术前1小时给予Vonvendi（重组血管性血友病因子），可联合或不联合重组因子VIII，并调整剂量以使VWF:RCo和FVIII:C升高至适当水平。（2.1）

手术类型	目标血浆峰值水平	rVWF剂量计算（所需的IU VWF:RCo）
	VWF:RCo	FVIII:C
小型	50 - 60 IU/dL	40 - 50 IU/dL
大型	100 IU/dL	80 - 100 IU/dL

• 在手术后继续监测VWF:RCo和FVIII:C血浆水平。（2.1）

对接受按需治疗的严重3型血管性血友病患者进行常规预防以降低出血发作频率 Vonvendi（重组血管性血友病因子）的初始剂量为每千克体重40 - 60 IU，每周给药两次。根据出血发作的频率，剂量可调整至每周两次，每次每千克体重60 IU。（2.1）

 

剂型和规格

Vonvendi（重组血管性血友病因子）为单剂量小瓶冻干粉剂型，标称含有650或1300国际单位VWF:RCo。（3）

 

禁忌证

对Vonvendi（重组血管性血友病因子）或其成分（二水合柠檬酸三钠、甘氨酸、甘露醇、二水合海藻糖、聚山梨酯80以及仓鼠或小鼠蛋白）有危及生命的过敏反应的患者禁用。（4）

 

警告和注意事项

• 可能会发生血栓栓塞反应，特别是在有血栓形成风险因素的患者中。监测血栓形成的早期迹象，并根据现行建议采取预防血栓栓塞的措施。在临床试验中，接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗的血管性血友病患者中，每100人就有1人在全髋关节置换手术后的围手术期发生近端深静脉血栓。对于需要频繁使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）并联合使用重组因子VIII的患者，应监测FVIII:C的血浆水平，因为持续过高的因子VIII血浆水平会增加血栓栓塞事件的风险。（5.1）
• 可能会发生过敏反应，包括过敏性休克。如果出现过敏症状，应停用Vonvendi（重组血管性血友病因子）并给予适当的紧急治疗。（5.2）
• 可能会出现血管性血友病因子（VWF）和/或因子VIII抑制物。如果未能达到预期的血管性血友病因子活性（VWF:RCo）血浆水平，或者使用适当剂量未能控制出血，则应进行适当的检测以确定是否存在抗 - VWF或抗 - 因子VIII抑制物。（5.3）

 

不良反应/副作用

• 观察到的最常见不良反应（≥2%的受试者）为头痛、呕吐、恶心、头晕、关节痛、关节损伤、眩晕、谷丙转氨酶（ALT）升高和全身瘙痒。（6.1）
• 在围手术期接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗的一名受试者在全髋关节置换手术后发生深静脉血栓。（6.1）

若要报告疑似不良反应，请联系武田美国制药有限公司，电话：1 - 877 - TAKEDA - 7（1 - 877 - 825 - 3327），或联系美国食品药品监督管理局（FDA），电话：1 - 800 - FDA - 1088，或访问www.fda.gov/medwatch。

有关患者用药咨询信息和FDA批准的患者标签，请参见17。

修订日期：2023年3月## 1. 重组血管性血友病因子（Vonvendi）的适应症与用法

重组血管性血友病因子（Vonvendi）[血管性血友病因子（重组）]是一种重组血管性血友病因子（rVWF），适用于18岁及以上被诊断为血管性血友病（VWD）的成人，用于：

• 按需治疗和控制出血发作。
• 围手术期的出血管理。
• 在接受按需治疗的严重3型血管性血友病患者中进行常规预防以降低出血发作的频率。

 

2. 重组血管性血友病因子（Vonvendi）的剂量与给药方法

 

2.1推荐剂量

仅供复溶后静脉使用。

• 每瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）均标有以国际单位（IU）表示的实际重组血管性血友病因子活性量，该活性量通过瑞斯西丁素辅因子测定法（VWF:RCo）测定。
• 根据临床判断，并基于受试者的体重、出血发作/手术干预的类型和严重程度，以及对适当临床和实验室指标的监测，个体化确定剂量和给药频率。
• 对于正在出血的患者，在凝血因子Ⅷ凝血活性（FVIII:C）达到40国际单位/分升（dL）（即正常活性的40%）之前，无法确保止血。如果患者的基线血浆FVIII:C水平低于40%，或者未知，在首次输注重组血管性血友病因子（Vonvendi）时应给予经批准的重组（不含血管性血友病因子）凝血因子Ⅷ（rFVIII），以达到FVIII:C的止血血浆水平。然而，如果不需要FVIII:C立即升高，或者基线FVIII:C水平足以确保止血，则可单独使用重组血管性血友病因子（Vonvendi）而不使用rFVIII。
• 根据患者的基线FVIII:C水平，预计在大多数患者中，单次输注重组血管性血友病因子（Vonvendi）会在6小时内使内源性FVIII:C活性增加至40%以上。
• 当需要重复输注时，监测凝血因子Ⅷ水平以确定后续输注是否需要rFVIII。

按需治疗和控制出血发作

初始剂量为40 - 80国际单位/千克体重（BW）。表1提供了轻微和严重出血治疗的剂量指南。

根据临床判断，在指定范围内使用重组血管性血友病因子（Vonvendi），同时考虑患者出血的严重程度、出血部位和病史。根据出血发作的程度和部位调整剂量。只要临床需要，可给予后续剂量。监测适当的临床和实验室指标[见警告与注意事项（5.2、5.3）]。

出血事件	初始剂量*	后续剂量 （根据临床需要）
* 如果使用重组因子 VIII，请参阅重组因子 VIII 包装说明书以了解重构和使用说明。 † 如果需要或可能有迹象表明需要输注红细胞，或者在关键解剖部位发生出血（例如颅内或胃肠道出血），则可视为大出血。
轻微（如易于控制的鼻出血、口腔出血、月经过多）	40至50国际单位/千克	每8至24小时一次，40至50 IU/kg
重度†（例如严重或难治性鼻出血、月经过多、胃肠道出血、中枢神经系统创伤、关节积血或创伤性出血）	50至80国际单位/千克	每 8 至 24 小时 40 至 60 IU/kg，持续约 2 至 3 天

表 1：治疗轻微和严重出血事件的剂量指南

       Vonvendi（重组血管性血友病因子）的初始剂量应使血管性血友病因子（VWF）水平达到60%以上（基于血管性血友病因子活性（VWF:RCo）大于60国际单位/分升），重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）的输注应使凝血因子Ⅷ水平达到40%以上（FVIII:C大于40国际单位/分升）。在严重出血发作期间，只要认为有必要，应将血管性血友病因子活性（VWF:RCo）的谷值水平维持在50%以上。

如果凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平低于40%或未知，可联合使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）和重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）来控制出血。重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）的剂量应根据患者基线血浆凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平与期望达到的峰值凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平之间的差值来计算，以基于约2（国际单位/分升）/（国际单位/千克）的平均回收率达到适当的血浆凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平。在10分钟内先给予全部剂量的Vonvendi（重组血管性血友病因子），随后给予重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）。

剂量计算

Vonvendi（重组血管性血友病因子）剂量[国际单位]=[国际单位/千克]剂量×体重[千克]

在基线凝血因子Ⅷ水平未知的严重出血发作时，应给予重组凝血因子Ⅷ（rFVIII），基于约2（国际单位/分升）/（国际单位/千克）的平均回收率，以达到凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）80 - 100国际单位/分升的目标峰值水平。参考标签中所使用的重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）基于体重的剂量计算方法。

如果未达到预期的血管性血友病因子（VWF）活性血浆水平，或者使用适当剂量未能控制出血发作，则进行检测血管性血友病因子（VWF）或凝血因子Ⅷ抑制剂存在情况的分析[见警告和注意事项（5.3）]。

出血的围手术期管理

择期手术

可在手术前12 - 24小时给予Vonvendi（重组血管性血友病因子）术前剂量，以便在给予含或不含重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）的重组血管性血友病因子（rVWF）负荷剂量（术前1小时剂量）之前，使内源性凝血因子Ⅷ水平增加至至少30国际单位/分升（小手术）或60国际单位/分升（大手术）。

在确定是否需要12 - 24小时术前剂量之前，确保可获得基线凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平。在开始手术操作前3小时内也应评估凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平。如果该水平达到推荐的最低目标水平（小手术为30国际单位/分升，大手术为60国际单位/分升），在手术前1小时内单独给予一剂Vonvendi（重组血管性血友病因子）（不进行凝血因子Ⅷ治疗）。如果凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平低于推荐的最低目标水平，在10分钟内给予全部剂量的Vonvendi（重组血管性血友病因子），随后给予重组凝血因子Ⅷ（rFVIII），以提高血管性血友病因子活性（VWF:RCo）和凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）。

参考表2以获取围手术期出血管理中推荐的血管性血友病因子活性（VWF:RCo）和凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）目标峰值血浆水平以及给药指南。

在给予12 - 24小时术前剂量后3小时内评估基线血管性血友病因子活性（VWF:RCo）水平。如果未给予12 - 24小时术前剂量……先给药，然后在手术前评估血管性血友病因子（VWF）: 瑞斯托霉素辅因子（RCo）的基线水平。

在可能的情况下，手术前测量Vonvendi（重组血管性血友病因子）的增量回收率（IR）。 计算IR时，测量血浆VWF:RCo的基线水平。然后输注50国际单位/千克的Vonvendi。在输注Vonvendi 30分钟后测量VWF:RCo。

使用以下公式计算IR： IR = [30分钟时血浆VWF:RCo（国际单位/分升） - 基线时血浆VWF:RCo（国际单位/分升）] / 剂量（国际单位/千克）

急诊手术 对于需要进行急诊手术的受试者，术前12 - 24小时给药可能不可行。如果可行，应在开始手术操作前3小时内评估基线VWF:RCo和凝血因子Ⅷ（FVIII）:C水平。 负荷剂量（术前1小时剂量）可通过目标峰值血浆VWF:RCo水平与基线血浆VWF:RCo水平的差值除以IR来计算。如果无法得到IR，假设IR为每国际单位/千克2.0国际单位/分升。

如果无法得到基线VWF:RCo和FVIII:C水平，作为一般指导，应给予Vonvendi的负荷剂量（术前1小时剂量），即40 - 60国际单位/千克的VWF:RCo。此外，对于小手术中凝血因子Ⅷ血浆水平已经（或极有可能）低于40 - 50国际单位/分升，或大手术中低于80 - 100国际单位/分升的患者，可依次输注30 - 45国际单位/千克的重组凝血因子Ⅷ（rFVIII），最好在输注Vonvendi后10分钟内输注。

关于围手术期出血管理的推荐VWF:RCo和FVIII:C目标峰值血浆水平及给药指南，请参阅表2。

手术类型	VWF:RCo 目标血浆峰值水平	FVIII:C 目标血浆峰浓度*	计算 rVWF 剂量 （手术前 1 小时内注射）（需要 IU VWF:RCo）
* 可能需要额外的重组因子 VIII 才能达到推荐的 FVIII:C 目标峰值血浆水平。剂量指导应基于 IR。如果没有 IR，则假设 IR 为 2.0 IU/dL 每 IU/kg。        因子 VIII 剂量的计算：目标 FVIII:C - 基线 FVIII:C/IR † ∆ = 目标峰值血浆 VWF:RCo – **基线血浆 VWF:RCo        ** 基线血浆 VWF:RCo 是在术前 12 至 24 小时服用 VONVENDI 前 3 小时内评估的 VWF:RCo 活性水平。如果术前 12 至 24 小时未服用任何药物，建议使用手术前的 VWF:RCo 水平。 ‡ IR = 受试者体内测量的增量恢复。如果无法获得 IR，则假设 IR 为 2.0 IU/dL 每 IU/kg。
次要的	50 至 60 IU/dL	40 至 50 IU/dL	∆ † VWF：RCo × 体重（公斤）/IR ‡
主要的	100 国际单位/分升	80 至 100 IU/dL	∆ † VWF：RCo × 体重（公斤）/IR ‡

表 2：围手术期出血管理的推荐 VWF:RCo 和 FVIII:C 目标血浆峰值水平

在缺乏可用的基线凝血因子Ⅷ（FVIII:C）、血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（RCo）和增量恢复数据时，建议使用如下表3所示的基于体重的给药方案。

表3：围手术期出血管理中基于推荐体重（BW）的给药方案手术类型	血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）（IU血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）/kg体重）	血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）目标血浆峰值水平	凝血因子Ⅷ（FVIII:C）（IU凝血因子Ⅷ（FVIII:C）/kg体重）	凝血因子Ⅷ（FVIII:C）目标血浆峰值水平
小手术	25 - 30 IU/kg	50 - 60 IU/dL	20 - 25 IU/kg	40 - 50 IU/dL
大手术	50 ± 10 IU/kg	100 IU/dL	40 - 50 IU/kg	80 - 100 IU/dL

在术后12 - 24小时开始监测血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）和凝血因子Ⅷ（FVIII:C）的血浆水平，并且在围手术期至少每24小时监测一次，以调整重组血管性血友病因子（Vonvendi）或重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）的剂量。应当监测血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）和凝血因子Ⅷ（FVIII:C）的血浆水平，并且根据药代动力学（PK）结果以及止血挑战的强度和持续时间来个体化制定术中和术后维持方案。重组血管性血友病因子（Vonvendi）的给药频率应介于每天两次到每48小时一次之间。

有关推荐的血管性血友病因子（VWF）:瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）和凝血因子Ⅷ（FVIII:C）目标谷值血浆水平以及术后后续维持剂量的最短治疗持续时间，请参阅表4。

手术类型	VWF:RCo 目标血浆谷浓度		FVIII:C 目标血浆谷浓度		最短治疗时间	给药频率
	术后 72 小时内	术后 72 小时后	术后 72 小时内	术后 72 小时后
次要的	≥30国际单位/分升	-	>30 国际单位/分升	-	48 小时	每 12 至 24 小时至每隔一天
主要的	>50 国际单位/分升	>30 国际单位/分升	>50 国际单位/分升	>30 国际单位/分升	72 小时

表 4：推荐的 VWF:RCo 和 FVIII:C 目标血浆谷浓度和后续维持剂量的最短治疗持续时间

接受按需治疗的重度3型血管性血友病（VWD）患者中减少出血发作频率的常规预防 对于预防性治疗的起始，每周两次给予每千克体重40 - 60 IU的重组血管性血友病因子（Vonvendi）。如果关节发生突破性出血或者出现严重出血，则将预防剂量调整为每周两次至多60 IU/kg。按照表1中的给药指南治疗突破性出血。

 

2.2 制备与复溶让重组血管性血友病因子（Vonvendi）和注射用无菌水（稀释剂）达到室温。

如果患者每次注射需要不止一瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi），请按照以下说明复溶每一瓶。 复溶后的瓶中可能会残留一些薄片或颗粒。Mix2Vial装置中包含的过滤器将去除外来的薄片或颗粒，注射器中的最终溶液应清澈无色。如果从瓶中过滤到注射器后溶液浑浊或含有薄片或颗粒，则不要使用注射器中的溶液。

复溶

1. 取下重组血管性血友病因子（Vonvendi）药瓶和注射用水药瓶的塑料瓶盖。

 

2.3 给药

仅供静脉内给药。

• 复溶后立即给予重组血管性血友病因子（Vonvendi）。如果不立即给药，在室温（不超过25°C（77°F））下储存不超过3小时。3小时后丢弃。
• 不超过两瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）可汇集到一个注射器中。将超过两瓶的重组血管性血友病因子（Vonvendi）汇集到一个注射器中可能会导致丝状物形成，这就需要丢弃注射器中的溶液。如果患者要接受不止一瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi），在准备输注之前，让注射器连接着药瓶或者用合适的无菌帽盖住注射器尖端，以降低污染风险。
• 使用塑料注射器来注射本产品，因为本产品中的蛋白质容易附着在玻璃注射器表面。
• 不要将重组血管性血友病因子（Vonvendi）与其他药品混合。1. 将空气抽入一个空的、无菌的一次性塑料注射器中。空气量应与将从药瓶中抽取的重组血管性血友病因子（Vonvendi）复溶量相等。

1. 将装有溶解产物的重组血管性血友病因子（Vonvendi）药瓶放在平坦的工作台上，通过顺时针旋转连接注射器与透明塑料接头（图A）。用一只手握住药瓶，另一只手将注射器中的全部空气推入药瓶（图B）。如果未将所有空气推入药瓶，则无法将所需量的药品抽入注射器。

图A	图B

1. 将连接好的注射器和重组血管性血友病因子（Vonvendi）药瓶翻转，使药瓶在上。务必保持注射器活塞下压状态。缓慢回拉活塞，将重组血管性血友病因子（Vonvendi）抽入注射器。不要在注射器和药瓶之间来回推注溶液。这样做可能会破坏药品的完整性。

在将重组血管性血友病因子（Vonvendi）过滤/抽入注射器后、给药前，检查其是否有变色和颗粒物。溶液外观应清澈或略呈乳光。如果观察到颗粒物、变色或浑浊，则不要给药，并通知武田医药信息部门，电话：1 - 877 - TAKEDA - 7（1 - 877 - 825 - 3327）。

准备输液时，紧紧握住注射器筒身（保持注射器活塞朝下），并从注射器上取下Mix2Vial（混合瓶）。丢弃Mix2Vial（透明塑料部件）和空的重组血管性血友病因子（Vonvendi）药瓶。如果患者需要使用超过一瓶的重组血管性血友病因子（Vonvendi），最多两瓶的药量可抽入一个注射器。当向要汇集到一个注射器中的第二瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）中推注空气时，将药瓶和连接的注射器摆放好，使药瓶在上。

1. 用无菌酒精棉签清洁预定的注射部位。

1. 在注射器上连接合适的输液针头。以确保患者舒适的缓慢速度静脉输液，最大速度为每分钟4毫升。

如果出现心动过速，必须降低注射速度或中断给药。

根据当地要求处理任何未使用的产品或废弃物。

 

3. 剂型和规格

重组血管性血友病因子（Vonvendi）为无热原性、白色至类白色的冻干粉，可在单剂量药瓶中复溶，每瓶标称含有650或1300国际单位（IU）血管性血友病因子活性（VWF:RCo）。 每个重组血管性血友病因子（Vonvendi）药瓶都标有以国际单位（IU）表示的血管性血友病因子活性（VWF:RCo）单位数，该单位数基于世界卫生组织（WHO）现行的血管性血友病因子浓缩物标准。

 

4. 禁忌证

对重组血管性血友病因子（Vonvendi）或该产品成分（二水合柠檬酸三钠、甘氨酸、甘露醇、二水合海藻糖、聚山梨酯80以及仓鼠或小鼠蛋白）有危及生命的过敏反应的患者禁用重组血管性血友病因子（Vonvendi）[参见说明书（11）]。

 

5. 警告和注意事项### 5.1 栓塞与血栓形成

血栓栓塞反应，包括弥散性血管内凝血（DIC）、静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死和中风都可能发生，特别是在有已知血栓形成风险因素（包括ADAMTS13水平低）的患者中[见【描述（11）】]。监测血栓形成的早期体征和症状，如疼痛、肿胀、变色、呼吸困难、咳嗽、咯血和晕厥，并根据现行的建议和护理标准采取预防血栓栓塞的措施。

对于需要频繁使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）联合重组凝血因子VIII（rFVIII）的患者，监测血浆中凝血因子VIII：C的活性水平，因为持续的凝血因子VIII血浆水平过高会增加血栓栓塞并发症的风险。

在临床试验中接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗的100名受试者中，有1名受试者被诊断出深静脉血栓形成。这是在接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗、全髋关节置换手术后3天，按照医院针对高危患者的护理标准进行影像学检查时发现的。

 

5.2 超敏反应

使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）已发生超敏反应。这些反应可包括过敏性休克、全身性荨麻疹、血管性水肿、胸闷、低血压、休克、嗜睡、恶心、呕吐、感觉异常、瘙痒、烦躁不安、视力模糊、喘息和/或急性呼吸窘迫。如果出现严重过敏反应的体征和症状，应立即停止使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）并给予适当的支持性治疗。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）含有微量的小鼠免疫球蛋白G（MuIgG）和仓鼠蛋白（含量小于或等于每国际单位Vonvendi（重组血管性血友病因子）2纳克）。使用本产品治疗的患者可能会对非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

 

5.3 中和抗体

可能会出现针对血管性血友病因子（VWF）和/或凝血因子VIII的中和抗体（抑制剂）。如果未达到预期的血管性血友病因子活性（VWF：RCo）血浆水平，应进行适当的检测以确定是否存在抗 - 血管性血友病因子或抗 - 凝血因子VIII抑制剂。考虑其他治疗方案，并引导患者向有血管性血友病（VWD）或A型血友病治疗经验的医生就诊。

在有高水平的血管性血友病因子或凝血因子VIII抑制剂的患者中，Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗可能无效，输注这种蛋白可能会导致严重的超敏反应。由于抑制性抗体可能与过敏反应同时发生，应对出现过敏反应的患者评估是否存在抑制性抗体。

 

5.4 实验室检查监测

监测接受 VONVENDI 治疗的患者血浆中的 VWF：RCo 和因子 VIII 活性水平，以避免持续过高的 VWF 和/或因子 VIII 活性水平，这可能会增加血栓事件的风险，特别是在已知临床或实验室风险因素的患者中。

怀疑时监测 VWF 和/或因子 VIII 抑制剂的产生情况。如果使用预期剂量的 VONVENDI 无法控制出血，则进行适当的抑制剂检测以确定是否存在 VWF 和/或因子 VIII 抑制剂。

 

6. 不良反应/副作用

在Vonvendi（重组血管性血友病因子）临床试验中，受试者中发生率大于或等于2%的最常见不良反应为头痛、呕吐、恶心、头晕、关节痛、关节损伤、眩晕、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和全身性瘙痒（n = 100）。

在一项手术研究中，一名接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）用于围手术期出血管理的受试者在术后发生近端深静脉血栓形成[见警告和注意事项（5.1）]。

 

6.1临床试验经验

由于临床试验是在多种不同条件下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）的安全性在五项前瞻性、多中心试验中进行了评估；四项试验在血管性血友病（VWD）受试者中进行（n = 100），一项试验在甲型血友病受试者中进行（n = 12）。以下（表5）列出的药品不良反应（ADR）术语由申办者/公司评估，在三项临床试验（n = 80）中与研究药物可能存在因果关系，在这些试验中Vonvendi（重组血管性血友病因子）用于药代动力学（PK）评估、按需治疗和手术患者出血事件的围手术期管理。

系统器官分类 (SOC)	不良反应	受试者人数 (%) † (n=80)
* 这些试验使用 VONVENDI（重组 VWF）进行，必要时还使用 ADVATE [抗血友病因子（重组）]（一种重组因子 VIII）。 † 受试者百分比是使用出现所列不良事件 (AE) 的所有受试者的数量（包括所有相关的 AE）计算得出的。
心脏疾病	心动过速	1（1.25％）
胃肠道疾病	呕吐	3（3.75％）
	恶心	3（3.75％）
一般性疾病和给药部位情况	输液部位感觉异常	1（1.25％）
	胸部不适	1（1.25％）
皮肤和皮下组织疾病	全身瘙痒	2（2.50%）
血管疾病	潮热	1（1.25％）
	高血压	1（1.25％）
	深静脉血栓形成	1（1.25％）
神经系统疾病	头晕	3（3.75％）
	眩晕	2（2.50%）
	味觉障碍	1（1.25％）
	震颤	1（1.25％）
调查	心率增加	1（1.25％）
	心电图T波倒置	1（1.25％）

表 5：已完成的 PK、按需和手术治疗的血管性血友病患者临床试验不良反应总结*

在一项临床试验中，一名接受Vonvendi治疗的患者发生了输注相关反应。该患者之前接触过Vonvendi但无任何症状。在输注开始3分钟后，他出现胸部不适和心率加快。患者接受支持性治疗，症状在3小时内缓解。

在已完成的预防临床研究中，22名年龄在18岁及以上在研究入组前接受按需治疗或血浆源性VWF预防性治疗的成年受试者在研究期间接受了Vonvendi（重组血管性血友病因子）的预防性治疗。药品不良反应（ADR）术语如下（表6）。

系统器官分类 (SOC)	不良反应	总计 (N=22) n (%) †
N=每列中安全分析集中的受试者总数。n =该类别中至少发生过一次事件的受试者数量。
* 这些试验使用 VONVENDI（重组 VWF）进行，必要时还使用 ADVATE [抗血友病因子（重组）]（一种重组因子 VIII）。 † 受试者百分比是使用出现所列不良事件 (AE) 的所有受试者的数量来计算的。 ‡ 调查人员报告称可能与此有关。
神经系统疾病	头痛‡	4（18.2％）
肌肉骨骼和结缔组织疾病	关节痛	3（13.6％）
调查	ALT升高	2（9.1％）
	AST升高	1（4.5％）
心脏疾病	室上性心动过速	1（4.5％）
	室性期外收缩	1（4.5％）
胃肠道疾病	腹泻	1（4.5％）
皮肤和皮下组织疾病	紫癜	1（4.5％）
	皮疹瘙痒	1（4.5％）
一般性疾病和给药部位情况	注射部位刺激	1（4.5％）

表 6：已完成的血管性血友病患者预防性临床试验的不良反应总结*

 

6.2上市后经验

在Vonvendi（重组血管性血友病因子）批准上市后的使用过程中发现了以下药品不良反应（ADR）。由于这些反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

上市后报告的与Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗相关的药品不良反应包括输注相关反应（IRR），其临床症状可能表现为心动过速、潮红、皮疹、呼吸困难和视力模糊等。在报告的上市后病例中，症状在停止输注后4小时内得到缓解，患者完全康复。

在上市后环境中，已报告使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）出现过敏反应。

 

6.3免疫原性

在临床试验中，通过评估针对VWF和FVIII的中和抗体以及针对VWF、弗林蛋白酶（Furin）、中国仓鼠卵巢（CHO）蛋白和小鼠IgG的结合抗体的产生来评估Vonvendi（重组血管性血友病因子）的免疫原性。在临床试验中接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗的100名受试者中，一名在围手术期接受Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗的受试者在手术后出现了治疗期间新产生的针对VWF的结合抗体，但未报告有不良事件或止血效果不佳。在使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）治疗后未产生针对潜在杂质（如rFurin、CHO - 蛋白或小鼠IgG）的结合抗体。

研究中的两名受试者预先存在高滴度的特异性抗VWF结合抗体。高滴度结合抗 - VWF抗体与血浆源性VWF（pdVWF）或重组VWF（rVWF）输注后VWF:Ag活性显著降低有关，因此，VWF:RCo、VWF:CB和FVIII:C的活性也降低。这一发现表明预先存在的结合（非中和）抗体具有潜在的临床意义：之前接受过pdVWF浓缩物治疗的血管性血友病（VWD）患者在首次接触rVWF之前可能存在表达预先存在的抗VWF结合抗体的风险，这可能会导致对rVWF的止血反应降低。对于此类患者，可以根据每个患者的药代动力学（PK）数据给予更高剂量的rVWF进行临床管理。

 

8. 特殊人群用药

 

8.1妊娠期风险概述

尚未对孕妇开展关于重组血管性血友病因子（Vonvendi）的充分且严格对照的研究。也尚未对重组血管性血友病因子（Vonvendi）进行动物发育和生殖毒性研究。尚不清楚给予孕妇重组血管性血友病因子（Vonvendi）是否会对胎儿造成伤害，也不清楚其是否会影响生育能力。

目标人群中主要出生缺陷和流产的背景风险未知；然而，在美国人群中，估计主要出生缺陷和流产的背景风险分别为2% - 4%和15% - 20%。

 

8.2哺乳期

风险概述

尚无关于人乳中是否存在重组血管性血友病因子（Vonvendi）、其对母乳喂养婴儿的影响或者对乳汁分泌影响的信息。

应将母乳喂养对发育和健康的益处与母亲使用重组血管性血友病因子（Vonvendi）的临床需求以及重组血管性血友病因子（Vonvendi）或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一起考虑。

 

8.4儿科用药

尚未确定18岁以下儿科患者使用的安全性和有效性。

 

8.5老年用药

重组血管性血友病因子（Vonvendi）的临床试验未纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法确定他们与较年轻受试者的反应是否存在差异。

 

11. 重组血管性血友病因子（Vonvendi）说明

重组血管性血友病因子（Vonvendi）是在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中表达的纯化重组血管性血友病因子（rVWF）。在细胞培养、纯化或最终产品的配制过程中，重组血管性血友病因子（Vonvendi）的生产和配制未添加任何来源于人或动物的外源性原材料。除重组血管性血友病因子（rVWF）之外，最终包装产品中的蛋白质为微量的小鼠免疫球蛋白（IgG，来自免疫亲和纯化）、宿主细胞（即CHO）蛋白、重组弗林蛋白酶（rFurin，用于进一步加工重组血管性血友病因子（rVWF））和重组因子VIII（rFVIII）。

血管性血友病因子是一种大型多聚体糖蛋白，正常存在于血浆中，在分泌到血液之前，以超大聚集体的形式储存在血小板的α - 颗粒和被称为魏 - 帕（Weibel - Palade）小体的细胞内细胞器中。1一旦血管性血友病因子（VWF）释放到血流中……与ADAMTS13（血液中的一种蛋白水解酶）接触时，它会被裂解成更小的片段，这些片段可以通过十二烷基硫酸钠琼脂糖凝胶以多聚体条带的形式被检测到，这些多聚体条带代表着循环中的各种血管性血友病因子（VWF）。Vonvendi（重组血管性血友病因子）是一种重组VWF，除了血浆中存在的所有多聚体之外，还包含超大分子量多聚体，因为在生产过程中它没有暴露于ADAMTS13的蛋白水解作用下。

Vonvendi被配制成一种无菌、无热原、白色至类白色易碎粉末，用于复溶后静脉注射。单剂量小瓶中的Vonvendi标称含有650或1300国际单位（IU）的血管性血友病因子活性（VWF:RCo）。

该产品不含防腐剂。当使用提供的注射用无菌水复溶时，最终溶液含有以下目标量的稳定剂和辅料（表7）：

稳定剂和赋形剂	标称强度的目标浓度（650、1300 IU）
柠檬酸三钠二水合物	15 毫米
甘氨酸	15 毫米
甘露醇	20克/升
海藻糖二水合物	10克/升
聚山梨醇酯80	0.1克/升

表 7：配制后稳定剂和赋形剂的浓度

每瓶Vonvendi都标有以国际单位（IU）表示的特定血管性血友病因子活性（VWF:RCo）单位数量，这些单位数量是基于世界卫生组织（WHO）现行的血管性血友病因子浓缩物标准。在冻干粉末复溶并过滤/抽取到注射器后，所有剂量规格均产生澄清、无色且无颗粒的溶液。

 

12. Vonvendi - 临床药理学

 

12.1 作用机制

在血管性血友病（VWD）患者中，Vonvendi（重组血管性血友病因子）的作用如下：1）通过介导血小板黏附到受损的血管内皮下基质（如胶原蛋白）和血小板聚集来促进止血；2）作为凝血因子VIII的载体蛋白，保护其免受快速的蛋白水解作用。VWF的黏附活性取决于其多聚体的大小，较大的多聚体在支持与胶原蛋白和血小板受体相互作用方面最为有效。1 Vonvendi与血浆中凝血因子VIII的结合能力和亲和力与内源性VWF相当，这使得Vonvendi能够减少凝血因子VIII的清除。2

 

12.2 药效动力学

在一项临床试验中研究了使用Vonvendi进行预防性治疗后血管性血友病因子（VWF）的药效动力学（PD）。在既往按需（OD）治疗的3型血管性血友病（VWD）成年受试者中，单次输注Vonvendi导致凝血因子VIII活性（FVIII:C）升高，在输注后约24小时观察到峰值水平（平均[标准差]剂量：50.2[3.33]国际单位/千克）。在每周两次重复输注50 ± 10 IU/kg的Vonvendi（重组血管性血友病因子）持续1年后，给药前的FVIII（凝血因子Ⅷ）：C的中位数（范围）从2.0（2.0 - 4.0）IU/dL（洗脱期后的基线水平，N = 10）增加到10.5（6.0 - 31.0）IU/dL（第12个月，N = 8）。在第1、2、3、6、9和12个月的预防性访视中观察到给药前的FVIII：C（中位数[范围]≥10.5 [1.0 - 148] IU/dL）。在第12个月时，FVIII：C的平均（标准差）Cmax（血药峰浓度）和AUC(0 - 96小时)（药时曲线下面积）分别为106（37.2）IU/dL和5962（2671）IU*h/dL（N = 8）。

 

12.3药代动力学

Vonvendi（重组血管性血友病因子）的药代动力学（PK）特征是基于两项临床试验的数据进行分析确定的，这些分析是在单次给药后通过评估血管性血友病因子活性（VWF:RCo）、血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）和血管性血友病因子胶原结合活性（VWF:CB）来进行的。受试者处于非出血状态。

下表8总结了输注50 IU/kg（PK50）或80 IU/kg血管性血友病因子活性（VWF:RCo）的Vonvendi（重组血管性血友病因子）后的药代动力学参数。

参数（单位）	PK 50 VONVENDI 配备 ADVATE *	PK 50冯文迪	PK 80出售
	平均值 (SD) 最小值；最大值	平均值 (SD) 最小值；最大值	平均值 (SD) 最小值；最大值
AUC （0-inf） =输注后 0 小时至无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积；IR = 增量恢复；CL = 清除率；t 1/2 = 半衰期。
* 这项研究使用 VONVENDI（重组 VWF）和 ADVATE [抗血友病因子（重组）]（一种重组因子 VIII）进行。
1/2​	19.3（10.99）	22.6（5.34）	19.1（4.32）
（八）	10.8；51.2	17.0；37.2	11.8；28.0
氯	0.04（0.028）	0.02（0.005）	0.03（0.009）
（[分升/千克]/小时）	0.01；0.16	0.02；0.04	0.02；0.05
和	1.7（0.62）	1.9（0.41）	2.0（0.39）
（[国际单位/分升]/（[国际单位/公斤]）	1.0；3.6	1.2；2.7	1.4；2.9
AUC 0-inf	1541.4（554.31）	2105.4（427.51）	2939.0（732.72）
（国际单位*小时/分升）	173.8；2862.0	1334.0；2813.3	1507.8；4121.1
AUC 0-inf /剂量	33.4（13.87）	42.1（8.31）	36.8（8.97）
（[国际单位*小时/分升]/[国际单位/公斤]）	6.4；70.4	27.8；54.8	18.8；50.4

表 8：单剂量输注后 VWF:RCo 的药代动力学评估

在一项临床试验中研究了Vonvendi（重组血管性血友病因子）预防性治疗后的血管性血友病因子（VWF）的药代动力学。表9列出了3型血管性血友病（VWD）患者在研究入组前曾按需（OD）使用任何血管性血友病因子（VWF）产品治疗（既往按需治疗组）以及在研究入组前曾预防性使用血浆源性血管性血友病因子（VWF）产品治疗（转换组）的患者血管性血友病因子活性（VWF:RCo）的稳态药代动力学参数。在既往按需治疗组中，单次和多次（第12个月）给药后的血管性血友病因子（VWF）的药代动力学相似。

参数 （单位）	先前 OD 组 N=8 平均值（SD） 最小值；最大限度	切换组 N=6 平均值 (SD) 最小值;最大值
AUC （0-96 小时） = 输注后 0 至 96 小时的血浆浓度-时间曲线下面积；C max = 最大血浆浓度；IR = 增量恢复；CL = 清除率；t 1/2 = 半衰期；Prior OD 组中 3 型 VWD 患者的剂量方案为 41 至 56 IU/kg，Switch 组中 3 型 VWD 患者的剂量方案为 24 至 63 IU/kg。
* N=7 † N=4 ‡ N=3
1/2​	16.5（4.13）*	14.1 (6.13) †
（八）	10.9；22.4	9.4；22.9
氯	0.04（0.012）*	0.04（0.014）†
（[分升/千克]/小时）	0.02；0.05	0.02、0.06
红外光谱 (C max)	1.8（0.58）	1.8（0.25）
（[国际单位/分升] / [国际单位/公斤]）	0.9、2.7	1.6、2.2
最大浓度	86.4（34.2）	90.6（33.7）
（国际单位/分升）	41.6, 149.0	46.7, 141.0
最大浓度/剂量	1.8（0.58）	1.8（0.25）
（[国际单位/分升]/[国际单位/公斤]）	0.9、2.7	1.6；2.2
AUC （0-96 小时）	1199（760）	1662（677）‡
（国际单位*小时/分升）	460，2940	1230, 2440
AUC （0-96 小时） /剂量	24.3（13.40）	27.5（9.74）‡
（[国际单位*小时/分升]/[国际单位/公斤]）	9.8、53.0	21.7, 38.7

表 9：VWF:RCo 的稳态药代动力学评估（第 12 个月；患有 3 型 VWD 的受试者）

 

13. 非临床毒理学

 

13.1 致癌性、致突变性、生育力损害

体外和体内的遗传毒性研究表明Vonvendi（重组血管性血友病因子）无致突变潜力。未进行评估Vonvendi（重组血管性血友病因子）致癌潜力的长期动物研究。未开展评估Vonvendi（重组血管性血友病因子）发育和生殖毒性的动物研究。

 

14. 临床研究按需治疗和控制出血发作

在一项多中心、开放标签的试验中评估了Vonvendi（重组血管性血友病因子）的止血功效，该试验研究了联合或不联合重组凝血因子VIII（rFVIII）的不同给药策略，用于按需治疗和控制确诊为血管性血友病（von Willebrand disease）的成人（18岁及以上）的出血发作。在该试验中，所有需要rFVIII的受试者均接受Advate[抗血友病因子（重组）]。

出血发作最初采用分别以1.3 : 1的比例（即Vonvendi比Advate多30%）输注Vonvendi和Advate进行治疗，随后根据FVIII : C水平使用含或不含Advate的Vonvendi进行治疗。初始给予Vonvendi和Advate的目的是使血管性血友病因子活性（VWF : RCo）的目标血浆水平达到大于60国际单位/分升（60%），FVIII : C达到大于40国际单位/分升（40%）。

在接受Vonvendi按需治疗的37名受试者中的22名中，共报告了193次出血发作。人口统计学和基线特征列于表10。

范围	类别	暴露对象 n=37 n (%)	接受治疗的受试者 n=22 n (%)
性别	男性	17（45.9）	10（45.5）
	女性	20（54.1）	12（54.5）
年龄	中位数（年）	37.0	28.0
种族	高加索人	32（86.5）	20（90.9）
	亚洲	5（13.5）	2（9.1）
种族	西班牙裔或拉丁裔	2（5.4）	2（9.1）
	非西班牙裔或拉丁裔	35（94.6）	20（90.9）
血管性血友病（VWD）类型	1	2（5.4）	0（0.0）
	2A	5（13.5）	4（18.2）
	2B	0（0.0）	0（0.0）
	2百万	0（0.0）	0（0.0）
	2N	1（2.7）	1（4.5）
	3	29（78.4）	17（77.3）

表 10：人口统计学和基线特征

主要疗效终点是出血发作控制治疗成功的受试者数量。治疗成功定义为在试验期间使用Vonvendi（含或不含Advate）治疗的受试者的所有出血发作的平均疗效评分小于2.5。疗效评分采用预先指定的4分评分量表进行评估，该量表将研究者预估的治疗出血发作所需的输注次数与实际输注次数进行比较。4分评分量表各项的定义见表11。

等级	轻微和中度出血事件	严重出血事件
优秀 （= 1）	实际输注次数 ≤ 治疗该出血事件所需的估计输注次数。 无需额外的含 VWF 凝血因子产品。	实际输注次数 ≤ 治疗该出血事件所需的估计输注次数。 无需额外的含 VWF 凝血因子产品。
好 (= 2)	控制出血事件所需的输注量比预估的多 1 至 2 次。 无需额外的含 VWF 凝血因子的产品。	<1.5 倍输注量，高于控制出血事件所需的估计量。 无需额外的含 VWF 凝血因子产品。
中等 （= 3）	控制出血事件的输注量超过估计值 3 次或以上。 无需额外的含 VWF 凝血因子的产品。	用于控制出血事件的输注量比预估多 ≥1.5 倍。 无需添加含 VWF 凝血因子的产品。
无 (= 4)	严重且不受控制的出血或出血强度未改变。 需要额外的含有 VWF 凝血因子的产品。	严重且不受控制的出血或出血强度未改变。 需要额外的含有 VWF 凝血因子的产品。

表 11：4 评分量表的定义

次要疗效指标为疗效评级为“优”或“良”的已治疗出血发作次数、每次出血发作时联合或不联合使用重组抗血友病因子（ADVATE）的重组血管性血友病因子（Vonvendi）输注次数和单位数量。

主要疗效评估排除了胃肠道（GI）出血患者（n = 2）以及回顾性估算控制出血发作所需输注次数的患者（n = 2）。治疗成功的患者比例（n = 18）为100%（95%置信区间，81.5% - 100%）。对包括胃肠道（GI）出血在内的出血发作以及研究者不得不回顾性评估所需输注次数的出血发作（n = 22：17例为3型血管性血友病（VWD），4例为2A型血管性血友病（VWD），1例为2N型血管性血友病（VWD））的治疗成功进行敏感性分析，证实了主要分析结果，每种情况下治疗成功率均为100%。

所有使用重组血管性血友病因子（Vonvendi）联合重组抗血友病因子（ADVATE）或单独使用重组血管性血友病因子（Vonvendi）治疗的出血发作，均以优（96.9%）或良（3.1%）的疗效评级得到控制。在所有严重程度下，出血发作的控制情况是一致的。

有关按出血严重程度和治疗出血发作所需输注次数划分的止血疗效概况，请参阅表12。

每次放血的输注次数	出血发作的严重程度
	少数 n (%) n=122	中等 n (%) n=61	重大/严重 n (%) n=7	未知 n (%) n=2	可 n(%) n=192
* 一名受试者在第三次输注时接受了血浆衍生的 VWF 治疗，并发生了一次出血事件，因此被排除在 表 12之外。
1	113（92.6％）	41（67.2％）	1（14.3％）	2（100%）	157（81.8％）
2	8（6.6%）	13（21.3％）	4（57.1％）	0（0.0）	25（13.0%）
3	1（0.8％）	6（9.8％）	2（28.6％）	0（0.0）	9（4.7％）
4	0（0.0）	1（1.6％）	0（0.0）	0（0.0）	1（0.5％）
中位数	1	1	2	1	1
范围	1 至 3	1 至 4	1 至 3	1 对 1	1 至 4

表 12：按出血严重程度划分的输注次数*

每次出血发作（使用或未使用重组人凝血因子Ⅷ[ADVATE]）时给予Vonvendi（重组血管性血友病因子）的累积剂量中位数为48.2 IU/kg（90%置信区间，43.9 - 50.2 IU/kg）。就出血严重程度而言，治疗一次出血发作的累积剂量中位数为：轻度出血发作（n = 122）时为43.3（范围，25.2 - 158.2）IU/kg，中度出血发作（n = 61）时为52.7（范围，23.8 - 184.9）IU/kg，重度出血发作（n = 7）时为100（范围，57.5 - 135）IU/kg。

表13总结了按出血部位划分的每次出血发作的输注次数和疗效评级数据。

按部位划分的出血事件（n）	输注次数中位数（范围）	评分 (%)
关节（n=59）	1（1至3）	优秀（96.6％）
		好（3.4％）
胃肠道（n=6）	1（1 至 2）	优秀（83.3％）
		好（16.7％）
粘膜：生殖道女性 (n=32)	1（1 至 2）	优秀（96.9％）
		好（3.1％）
粘膜：鼻咽（n=42）	1（1 至 2）	优秀（97.6％）
		好（2.4％）
粘膜：口腔和口腔 (n=26)	1（1至4）	优秀（100％）
		好 (0%)

表 13：按出血发作部位划分的疗效

围手术期出血的处理在一项前瞻性、开放标签、多中心试验中对Vonvendi（重组血管性血友病因子）的止血功效进行了评估，以评价伴有或不伴有重组人凝血因子Ⅷ（ADVATE）的Vonvendi在诊断为重型血管性血友病（VWD）的成人（18岁及以上）择期手术中的有效性和安全性，受试者在术后被随访14天。

共有15名血管性血友病患者完成了试验，其中93%的受试者年龄小于65岁（范围为20 - 70岁），其中53.3%为女性，53%（8/15）为3型血管性血友病患者。在15名受试者中，10名受试者接受了大型手术，5名受试者接受了小型手术。

大型手术包括骨科手术：全髋关节置换术、全膝关节置换术、膝关节假体植入术、踝关节假体植入术、前交叉韧带手术和半月板切除术。其他大型手术包括腹腔镜胆囊切除术、腹腔镜膀胱切除术和复杂的拔牙手术。小型手术/操作包括鼻咽镜检查、拔牙、结肠镜检查和放射性同位素滑膜切除术。

所有受试者均在术前12 - 24小时接受40 - 60国际单位/千克的Vonvendi，以使因子Ⅷ水平达到目标水平。在手术前3小时内，对受试者的凝血因子Ⅷ活性（FVIII:C）水平进行评估，以确保小型手术达到30国际单位/分升、大型手术达到60国际单位/分升的目标水平。在手术前1小时内，受试者接受一剂Vonvendi。根据手术前3小时所测的FVIII:C水平给予ADVATE（重组因子Ⅷ）。血管性血友病因子（VWF）和因子Ⅷ增量恢复用于指导初始剂量和后续剂量。

接受大型手术的10名受试者中有6名接受了方案规定的负荷剂量。应当注意的是，方案规定的负荷剂量是基于术前12 - 24小时给药前评估的血管性血友病因子瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）水平。接受大型手术的10名受试者中有4名以及接受小型手术的5名受试者中有4名根据负荷剂量前以及术前12 - 24小时给药后评估的VWF:RCo接受了Vonvendi负荷剂量。与基于手术前12 - 24小时术前剂量前评估水平的方案规定负荷剂量不同，这8名受试者的负荷剂量是根据术前剂量后的VWF:RCo水平计算的，因此比方案规定的负荷剂量低。两组之间在安全性或有效性方面未发现差异。

主要结局指标是在最后一次围手术期Vonvendi输注后24小时或研究访视完成时（以较早者为准），使用表14中列出的四点顺序疗效量表（“优”、“良”、“中”和“无”）评估的总体止血功效，该评估基于估计的预期失血量与实际失血量、输血需求以及术后出血和渗血情况。需达到“优”或“良”的评级才能判定结局为成功。

表14：主要疗效评估评级	最后一次围手术期静脉输注后24小时或第14天完成时止血功效的总体评估以先发生者为准进行访视
优（1）	使用或不使用[重组人凝血因子Ⅷ]（ADVATE）的重组血管性血友病因子（rVWF）在术中和术后达到的止血效果与止血功能正常受试者进行相同手术时预期的止血效果相同或更好。
良（2）	使用或不使用[重组人凝血因子Ⅷ]（ADVATE）的重组血管性血友病因子（rVWF）在术中和术后达到的止血效果可能与止血功能正常受试者进行相同手术时预期的止血效果相同。
中（3）	使用或不使用[重组人凝血因子Ⅷ]（ADVATE）的重组血管性血友病因子（rVWF）在术中和术后的止血效果明显低于所进行手术类型的最佳止血效果，但在无需更换重组血管性血友病因子（rVWF）浓缩剂的情况下维持住了止血效果。
差（4）	尽管给药剂量适当，但受试者仍出现由于治疗反应不足而导致的无法控制的出血，需要更换重组血管性血友病因子（rVWF）浓缩剂。

大、小手术的总体止血有效率为100%（15/15），90%置信区间为81.9% - 100%。其中60%的手术止血效果为优，40%为良。

术中止血效果为次要终点指标。对于大、小手术，术中止血有效率为100%，90%置信区间为81.9% - 100%。其中73.3%的手术止血效果为优，26.7%为良。

有关大、小手术止血效果的详细信息，见表15。

手术类型	优秀 9/15 (60%)	好 6/15 (40%)	中等 0/15 (0.0%)	总数 =15
次要的	4	1	0	5
主要的	5	5	0	10

表 15：总体止血效果

根据术前增量恢复结果进行个体化给药。

术前12 - 24小时的平均总剂量为50.9 IU/kg（中位数为55.0 IU/kg；范围为36.1 - 59.9 IU/kg）。

每次输注的平均总负荷剂量（术前1小时剂量）为38.6 IU/kg（中位数为35.8 IU/kg；范围为8.0 - 82.7 IU/kg）。与小手术平均负荷剂量30.2 IU/kg（中位数为34.2 IU/kg；范围为8.0 - 46.4 IU/kg）相比，大手术平均需要42.8 IU/kg（中位数为37.6 IU/kg；范围为15.7 - 82.7 IU/kg）的负荷剂量。

对于使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）（使用或不使用[重组人凝血因子Ⅷ]（ADVATE））治疗的受试者，术后7天内的中位总剂量为114.2 IU/kg，范围为23.8 - 318.9 IU/kg（n = 13），以及76.2 IU/kg，范围为23.8 -术后接下来的7天为214.4国际单位/千克（n = 8）。

减少按需治疗的3型重症血管性血友病（VWD）患者出血发作频率的常规预防

在一项前瞻性、单臂、开放标签、国际多中心研究中对Vonvendi（重组血管性血友病因子）进行了研究，以评估预防性治疗在减少确诊为血管性血友病的成年受试者（18岁及以上）出血发作频率方面的疗效、安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。

根据入组研究前用于控制出血的治疗方法，受试者被纳入两个治疗组，包括仅接受按需（OD）治疗的既往按需治疗组（Prior OD group），以及接受血浆来源的血管性血友病因子（pdVWF）预防性治疗的转换组（Switch group）。根据所有出血、自发性出血和关节出血的年化出血率中位数评估疗效，并基于描述性统计数据。

22名可进行疗效评估的受试者接受的剂量中位数为92.5剂，其中12名受试者先前接受过按需治疗（既往按需治疗组），10名受试者在入组本研究前曾接受过pdVWF预防性治疗（转换组）。按需治疗组中的9名受试者和转换组中的8名受试者完成了需要12个月治疗的研究。

研究中受试者的年龄中位数为34岁（18 - 77岁），54.5%为男性，96%的受试者为白人，86.4%为非西班牙裔或拉丁裔。在既往按需治疗组的12名受试者中，1名患有1型重症血管性血友病，1名患有2型重症血管性血友病，10名患有3型重症血管性血友病。在转换组的10名受试者中，1名患有1型重症血管性血友病，1名患有2型重症血管性血友病，8名患有3型重症血管性血友病。

既往按需治疗组的受试者开始时每次输注的治疗剂量为50 ± 10国际单位/千克，每周两次。既往按需治疗组中有1名受试者因突破性出血的处理需要调整剂量。既往按需治疗组中大多数（9/10）3型血管性血友病受试者接受Vonvendi每周两次的给药，最大剂量中位数为55.9（国际单位/千克）。

该研究未能充分证明Vonvendi作为预防性治疗在减少入组研究前接受预防性治疗的3型血管性血友病受试者（转换组）出血事件方面的疗效。

入组研究前接受按需治疗的3型血管性血友病受试者中Vonvendi作为预防性治疗的疗效参数见表16。从既往到研究期间的年化出血率（ABRs）中位数变化百分比为：所有出血 -54.7%，自发性出血 -75.9%，关节出血 -100.0%。

出血事件的类型或部位	历史/在读 BE 数量	历史中位 ABR * （最小值，最大值）	研究中 ABR 中位数* (最小值，最大值)
* 根据描述性统计 † 包括已治疗和未治疗的自发性和创伤性出血事件 ‡ 包括已治疗和未治疗的出血事件
全部出血†	201/38	5.0 （3.0，159.0）	2.3 （0，157.9）
自发性出血	195/33	3.5 （3.0, 158.0）	1.0 （0.0，157.9）
关节出血†	23/3	2.0 （0.0、7.0）	0.0 （0.0，1.9）

表 16：对既往患有严重 3 型 VWD 的 OD 患者（N=10）进行 Vonvendi 常规预防治疗的疗效

 

15. 参考文献

1. Stockschlaeder M，Schneppenheim R，Budde U，血管性血友病因子多聚体的最新进展：关注高分子量多聚体及其在止血中的作用。《血液凝固与纤维蛋白溶解》2014年，25：206 - 216。
2. Turecek PL，Mitterer A，Matthiessen HP，Gritsch H，Varadi K，Siekmann J，Schnecker K，Plaimauer B，Kaliwoda M，Purtscher M，Woehrer W，Mundt W，Muchitsch EM，Suiter T，Ewenstein BM，Ehrlich HJ，Schwarz HP，一种无血浆和无白蛋白的重组血管性血友病因子的研发。《血液止血学》2009年；29（增刊1）：32 - 38。

 

16. Vonvendi的供应方式

供应方式

Vonvendi（重组血管性血友病因子）与注射用无菌水（sWFI）、一个Mix2Vial复溶装置、一份完整的医生处方信息和一份患者使用说明书一同包装。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）有单剂量小瓶供应，包含以下产品规格：

颜色代码	血管性血友病因子活性：瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）效价范围	纸箱美国药品编码（NDC）	注射用无菌水灌装量
绿色	每瓶450 - 850国际单位	0944 - 7551 - 02	5毫升
深红色	每瓶900 - 1700国际单位	0944 - 7553 - 02	10毫升

每个Vonvendi（重组血管性血友病因子）小瓶和纸箱的标签上均印有以国际单位表示的实际血管性血友病因子活性。

组件不采用天然橡胶乳胶制造。

储存和处理储存于2°C - 8°C（36°F - 46°F）的冷藏温度下，或者室温（不超过30°C（86°F））下。 不要冷冻。 存放在原包装盒内，避免过度光照。 不要使用超过Vonvendi（重组血管性血友病因子）药瓶标签或纸盒上标注的有效期的药品。 如果从药瓶过滤到注射器后，注射器中的溶液浑浊或者含有片状物或颗粒，则不要使用。 立即使用复溶后的产品，或者在复溶后的3小时内使用。 3小时后丢弃任何未使用的复溶产品。

 

17. 患者咨询信息

告知患者：

阅读美国食品药品监督管理局（FDA）批准的患者用药说明（患者信息和使用指南）。 有关过敏反应的早期症状，包括过敏性休克、全身性荨麻疹、血管性水肿、胸闷、低血压、休克、嗜睡、恶心、呕吐、感觉异常、瘙痒、烦躁不安、喘息和/或急性呼吸窘迫。告知患者如果出现这些症状应停止使用该产品，并立即寻求急救复苏措施。 如果对血管性血友病因子治疗缺乏临床反应，联系他们的医生或治疗中心以进行进一步的治疗和/或评估，因为这可能是抑制物存在的一种表现。 在旅行前咨询医生或医疗服务提供者。旅行期间，建议患者根据当前的治疗方案携带足够的Vonvendi（重组血管性血友病因子）。

武田制药美国有限公司 美国马萨诸塞州列克星敦市，邮编02421 美国许可证号：1898

Vonvendi®是百深公司（Baxalta Incorporated）的注册商标。 TAKEDA®和TAKEDA徽标®是武田制药有限公司的注册商标。 Mix2Vial®是西制药服务公司（West Pharmaceutical Services, Inc.）的子公司西制药服务（以色列）有限公司（West Pharma. Services IL, Ltd.）的注册商标。 已获专利：详见www.takeda.com/en - us/patents

VON355

 

患者信息 Vonvendi（重组血管性血友病因子） [血管性血友病因子（重组）]

本患者信息已经美国食品药品监督管理局（FDA）批准。 本手册总结了有关Vonvendi（重组血管性血友病因子）的重要信息。使用本药物前请仔细阅读。本信息不能替代与您的医疗服务提供者的交流，并且不包含有关Vonvendi（重组血管性血友病因子）的所有重要信息。阅读后如有任何疑问，请咨询您的医疗服务提供者。 除非您的医疗服务提供者或血友病中心已教会您如何进行输液，否则不要尝试自行输液。 您必须严格遵循医疗服务提供者关于输注Vonvendi（重组血管性血友病因子）的剂量和时间表的指示，这样您的治疗才会对您最有效。什么是Vonvendi（重组血管性血友病因子）？

Vonvendi（重组血管性血友病因子）是一种重组药物，用于替代血管性血友病患者体内低水平或功能不正常的血管性血友病因子。血管性血友病是一种遗传性出血性疾病，患者血液不能正常凝结。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）用于18岁及以上被诊断患有血管性血友病的成人：

• 治疗和控制出血发作
• 预防手术期间和术后的过量出血
• 定期使用时（预防用药）减少出血发作次数

哪些人不应使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）？

如果您有以下情况，则不应使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）：

• 对Vonvendi（重组血管性血友病因子）中的任何成分过敏。
• 对小鼠或仓鼠过敏。

如果您正在怀孕或哺乳，请告知您的医疗服务提供者，因为Vonvendi（重组血管性血友病因子）可能不适合您。

在使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）之前，我应该告知我的医疗服务提供者什么？

如果您有以下情况，应该告知您的医疗服务提供者：

• 有或曾有任何健康问题。
• 服用任何药物，包括处方药和非处方药，如非处方药、补充剂或草药制剂。
• 有任何过敏反应，包括对小鼠或仓鼠过敏。
• 正在哺乳。尚不清楚Vonvendi（重组血管性血友病因子）是否会进入乳汁以及是否会对婴儿造成伤害。
• 正在怀孕或计划怀孕。尚不清楚Vonvendi（重组血管性血友病因子）是否会对胎儿造成伤害。
• 被告知有血管性血友病因子抑制物（因为Vonvendi（重组血管性血友病因子）可能对您无效）。
• 被告知有凝血因子VIII抑制物。

我应该如何使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）？

Vonvendi（重组血管性血友病因子）直接注入血液。每次出血发作时，您的第一剂Vonvendi（重组血管性血友病因子）可能会按照医疗服务提供者的指示与重组因子VIII（非血浆来源的因子VIII）一起使用。

医疗服务提供者会告知您是否需要额外剂量的Vonvendi（重组血管性血友病因子）（无论是否与重组因子VIII一起使用）。

您可以在血友病治疗中心、医疗服务提供者的办公室或家中输注Vonvendi（重组血管性血友病因子）。医疗服务提供者或血友病治疗中心应该对您进行如何输注的培训。许多血管性血友病患者学会自己或在家人帮助下输注Vonvendi（重组血管性血友病因子）。

医疗服务提供者会根据您的体重、血管性血友病的严重程度以及出血部位来告知您使用多少Vonvendi（重组血管性血友病因子）。

如果使用Vonvendi（重组血管性血友病因子）后出血仍未停止，请立即致电您的医疗服务提供者。立即使用复溶后的产品（将干粉与提供的无菌水混合后）。否则，可在室温（不超过25°C（77°F））下储存至多3小时。3小时后丢弃。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）可能有哪些副作用？

您可能对Vonvendi（重组血管性血友病因子）产生过敏反应。

如果您出现皮疹或荨麻疹、瘙痒、喉咙发紧、胸痛或胸闷、呼吸困难、头晕、眩晕、恶心或昏厥，请立即致电您的医疗服务提供者并停止治疗。

已报告的Vonvendi（重组血管性血友病因子）副作用包括：头痛、恶心、呕吐、输液部位刺痛或烧灼感、胸部不适、头晕、关节疼痛、关节损伤、血液中肝酶水平升高、潮热、瘙痒、高血压、肌肉抽搐、味觉异常、血栓和心率加快。这些并非Vonvendi（重组血管性血友病因子）所有可能的副作用。您可以向您的医疗服务提供者索取为医疗专业人员编写的信息。

告诉您的医疗服务提供者任何困扰您或持续不消失的副作用。

Vonvendi（重组血管性血友病因子）有哪些剂量规格？

带有注射用无菌水和Mix2Vial复溶装置的Vonvendi（重组血管性血友病因子）有两种不同的剂量规格。

绿色：剂量规格约为650国际单位（450 - 850国际单位）（用5毫升无菌水复溶）。

深红色：剂量规格约为1300国际单位（900 - 1700国际单位）（用10毫升无菌水复溶）。

• 实际规格将印在药瓶标签和包装盒上。务必查看标签上印的实际剂量规格，以确保您使用的是医疗服务提供者所开的规格。
• 务必查看包装盒上印的有效期。
• 超过包装盒上印的有效期后请勿使用该产品。

我应如何储存Vonvendi（重组血管性血友病因子）？

• 在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏温度或不超过30°C（86°F）的室温下储存。
• 请勿冷冻。
• 将Vonvendi（重组血管性血友病因子）存放在原包装盒内，并避免过度光照。
• 不要使用超过有效期的产品。
• 如果将溶液抽入注射器后溶液不澄清或含有颗粒，则不要使用该产品。
• 立即使用复溶后的产品（将干粉与提供的无菌水混合后），或在复溶后3小时内使用。
• 将复溶后的产品在室温（不超过25°C（77°F））下储存至多3小时。3小时后丢弃任何未使用的复溶产品。

关于Vonvendi（重组血管性血友病因子）和血管性血友病我还应了解哪些信息？

您的身体可能会形成针对血管性血友病因子或因子VIII的抑制物。抑制物是身体正常防御系统的一部分。如果您形成抑制物，它们可能会使Vonvendi（重组血管性血友病因子）或因子VIII无法正常发挥作用。请咨询您的医疗服务提供者，以确保通过血液检测仔细监测您是否产生针对血管性血友病因子或因子VIII的抑制物。

药物有时会被用于此处未列出的用途。不要将Vonvendi（重组血管性血友病因子）用于未被开具的病症。不要与他人分享Vonvendi（重组血管性血友病因子），即使他们有和您相同的症状。武田公司可供患者使用的资源： 如需获取更多关于Vonvendi（重组血管性血友病因子）的产品信息，请访问www.VONVENDI.com或拨打1 - 877 - TAKEDA - 7（1 - 877 - 825 - 3237）。 如需了解武田公司其他患者资源信息，请访问www.VONVENDI.com。 武田美国制药有限公司 美国马萨诸塞州列克星敦市，邮编02421 美国许可证编号：1898 Vonvendi®是百深公司的注册商标。 TAKEDA®和TAKEDA徽标®是武田制药有限公司的注册商标。 Mix2Vial®是西制药服务公司（West Pharmaceutical Services, Inc.）旗下子公司西制药服务（爱尔兰）有限公司（West Pharma. Services IL, Ltd.）的注册商标。 已获专利：详见www.takeda.com/en - us/patents 修订日期：2023年3月 VON355

 

Vonvendi[血管性血友病因子（重组）]使用说明（仅供静脉使用）

对于每个出血事件的首次用药，按照医生的指示与重组凝血因子Ⅷ一起使用。

• 务必遵循医疗服务提供者给出的具体指示。以下列出的步骤是使用Vonvendi的一般指南。如果您对操作流程不确定，请在使用前致电您的医疗服务提供者。
• 如果使用Vonvendi后出血仍未得到控制，请立即致电您的医疗服务提供者。
• 您的医疗服务提供者将为您开具应服用的Vonvendi剂量。如果这是您首次为控制新的出血事件进行输注，并且如果需要重组凝血因子Ⅷ，请确保您按照医生的指示也拥有正确剂量的重组凝血因子Ⅷ。
• 您的医疗服务提供者可能需要不时进行血液检测。
• 出行前与您的医疗服务提供者沟通。计划携带足够的Vonvendi用于在此期间的治疗。
• 将所有材料，包括任何剩余的已复溶的Vonvendi产品，丢弃到合适的容器中。

有关复溶和施用Vonvendi的分步说明如下：

复溶

1. 准备一个干净的平面，收集输注所需的所有材料。检查有效期，让Vonvendi升温至室温。洗手并戴上干净的检查手套。如果在家自行输注，手套可选择使用。
2. 取下Vonvendi浓缩液瓶和稀释液瓶的瓶盖，露出橡胶塞中心部分。

1. 用单独的无菌酒精棉签（或您的医疗服务提供者或血友病中心建议的其他合适的无菌溶液）对每个瓶塞进行消毒，擦拭瓶塞数秒，使用前让其干燥。将瓶子放在平面上。

1. 完全揭开Mix2Vial装置包装的盖子来打开包装，不要触碰包装内部。不要从包装中取出Mix2Vial装置。
2. 将装有Mix2Vial装置的包装倒置，放在稀释液瓶顶部。将装置的蓝色塑料尖刺笔直向下用力插入稀释液瓶塞的中心。抓住包装边缘将其从Mix2Vial装置上取下。小心不要触碰透明塑料尖刺。此时稀释液瓶已与Mix2Vial装置连接，可准备与Vonvendi瓶连接。

要将稀释液瓶与Vonvendi瓶连接，将稀释液瓶翻转并置于装有Vonvendi浓缩液的瓶子顶部。用力笔直向下将透明塑料尖刺完全插入Vonvendi瓶塞。应立即进行此操作以保持液体无菌。稀释液将通过真空流入Vonvendi瓶。确认稀释液转移完全。如果真空已丧失则不可使用。

轻轻且持续地旋转连接的小瓶，或者让复溶后的产品静置5分钟，然后轻轻旋转以确保粉末完全溶解。不要摇晃。摇晃会对产品产生不良影响。复溶后不要冷藏。 注意：复溶后的小瓶中可能会残留一些薄片或颗粒。Mix2Vial装置中包含的过滤器将去除外来的薄片或颗粒，注射器中的最终溶液应清澈无色。如果从小瓶过滤到注射器后溶液浑浊或含有薄片或颗粒，则不要使用注射器中的溶液。

1. 一只手握住连接重组血管性血友病因子（Vonvendi）小瓶的Mix2Vial装置的透明塑料部分，另一只手握住连接稀释液小瓶的Mix2Vial装置的蓝色塑料部分，将Mix2Vial的两部分相互分离。逆时针旋转蓝色塑料部分，然后轻轻将两个小瓶拉开。不要触碰连接含有溶解产物的重组血管性血友病因子（Vonvendi）小瓶的塑料接头末端。将重组血管性血友病因子（Vonvendi）小瓶放置在平坦的工作台上。丢弃空的稀释液小瓶。

1. 通过回拉活塞将空气抽入空的、无菌的一次性塑料注射器中。空气量应等于将从小瓶中抽取的复溶后的重组血管性血友病因子（Vonvendi）的量。

1. 将含有溶解产物的重组血管性血友病因子（Vonvendi）小瓶留在平坦的工作台上，通过连接注射器并顺时针旋转将其与透明塑料接头相连（图A）。用一只手握住小瓶，另一只手将注射器中的全部空气推入小瓶（图B）。如果不将所有空气推入小瓶，所需量的产品将不会被抽入注射器。

图A	图B

1. 将连接的注射器和重组血管性血友病因子（Vonvendi）小瓶翻转，使小瓶在上。确保注射器活塞保持下压状态。通过缓慢回拉活塞将重组血管性血友病因子（Vonvendi）抽入注射器。不要在注射器和小瓶之间来回推注溶液。这样做可能会损害产品的完整性。目视检查注射器中是否有颗粒物；溶液外观应清澈无色。如果看到薄片或颗粒，不要使用该溶液并告知您的医疗服务提供者。

1. 准备输注时，逆时针旋转注射器将其断开连接。

1. 如果您的剂量需要不止一瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi），按照上述复溶步骤（2至8步），使用单独的Mix2Vial装置对每个小瓶进行复溶。
2. 最多可将两瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）汇集到一个注射器中。如果您有第二瓶复溶后的重组血管性血友病因子（Vonvendi）：
   1. 逆时针旋转注射器，小心地将装有复溶溶液的注射器从第一瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）上断开连接。不要触碰暴露的接头。

2. 回拉活塞，将空气抽入装有第一瓶复溶后的重组血管性血友病因子（Vonvendi）的注射器中。添加的空气量应等于将从第二瓶中抽取的复溶后的重组血管性血友病因子（Vonvendi）的量。不要触碰暴露的接头。

3. 将第二瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）留在平坦表面上，通过连接塑料接头并顺时针旋转注射器来连接注射器。

4. 将连接的注射器和第二瓶重组血管性血友病因子（Vonvendi）翻转，使小瓶在上（图C）。用一只手握住小瓶，另一只手通过按压注射器活塞将空气缓慢推入小瓶（图D）。不要将注射器中的任何液体推入小瓶。图C|图D

---|--- |

1. 通过缓慢回拉活塞，将重组血管性血友病因子（Vonvendi）第二瓶的复溶物抽入注射器。不要将注射器中的任何液体推入瓶中。

在准备输注之前，让注射器保持与药瓶连接，以降低污染风险。如果您的剂量需要超过两瓶复溶的重组血管性血友病因子（Vonvendi），请返回步骤9，将第三瓶抽入一个新的塑料注射器。一个注射器中汇集的重组血管性血友病因子（Vonvendi）瓶数不得超过两瓶。将超过两瓶的重组血管性血友病因子（Vonvendi）汇集到一个注射器中可能会导致丝状物形成，这就需要丢弃注射器中的溶液。

如果您需要输注重组凝血因子Ⅷ，请按照该产品说明书中的指示复溶重组凝血因子Ⅷ。在输注完完整剂量的重组血管性血友病因子（Vonvendi）之前，不要使用您的重组凝血因子Ⅷ。务必遵循您的医疗服务提供者的具体指示。

给药

1. 将输液针连接到装有重组血管性血友病因子（Vonvendi）溶液的注射器上。为了舒适，最好使用带翼（蝶形）输液器。针头朝上，用手指轻轻敲击注射器，缓慢、小心地将空气从注射器和针头推出，以排出任何气泡。
2. 扎上止血带，用无菌酒精拭子（或您的医疗服务提供者或血友病中心建议的其他合适的无菌溶液）充分擦拭皮肤，做好注射部位的准备。

1. 将针头插入静脉并松开止血带。缓慢输注重组血管性血友病因子（Vonvendi）。输注速度不要超过每分钟4毫升。
2. 取下空注射器。如果您的剂量需要多个注射器，请逐个连接并使用每个装有重组血管性血友病因子（Vonvendi）的附加注射器。
3. 在所有注射器都输注完毕之前，不要取下蝶形针头，并且不要触摸连接注射器的鲁尔接口。
4. 如果您的医疗服务提供者开了重组凝血因子Ⅷ的处方，请在输注完完整剂量的重组血管性血友病因子（Vonvendi）后的10分钟内使用重组凝血因子Ⅷ。

1. 将针头从静脉中拔出，用无菌纱布对输液部位按压几分钟。
2. 不要重新套上针头。将针头、注射器以及空的重组血管性血友病因子（Vonvendi）和稀释剂瓶放入硬壁锐器容器中以便妥善处理。不要将这些用品当作普通家庭垃圾处理。

重要提示：如果您遇到任何问题，请联系您的医疗服务提供者或当地的血友病治疗中心。

武田美国制药有限公司 美国马萨诸塞州列克星敦市，邮编02421 美国许可证号：1898

VONVENDI®是百深公司（Baxalta Incorporated）的注册商标。

TAKEDA®和TAKEDA徽标®是武田制药有限公司（Takeda Pharmaceutical Company Limited）的注册商标。

Mix2Vial®是西制药服务公司（West Pharmaceutical Services, Inc.）的子公司西制药服务（以色列）有限公司（West Pharma. Services IL, Ltd.）的注册商标。

已获专利：详情请见www.takeda.com/en - us/patents

修订日期：2023年3月 VON355

本使用说明书已获得美国食品药品监督管理局批准。## 主要展示面板 - 试剂盒纸箱 - 650国际单位

国家药品代码（NDC）0944 - 7551 - 02

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子 （重组）

实际效价

单剂量小瓶，冻干粉（用于配制成溶液）

仅供复溶后静脉注射。

仅凭处方

武田（制药公司）

 

主要展示面板 - 650国际单位小瓶标签

国家药品代码（NDC）0944 - 7550 - 01

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子 （重组）

单剂量小瓶，无菌冻干粉

仅凭处方

仅供复溶后静脉注射。

武田制药美国有限公司 美国马萨诸塞州列克星敦，邮编02421 美国许可证编号1898

 

主要展示面板 - 5毫升小瓶标签

5毫升 国家药品代码（NDC）64764 - 515 - 50

武田（制药公司）

注射用无菌水，符合美国药典（USP）标准用于配套产品的复溶。

除非清澈，否则请勿使用。未添加抗菌剂或其他物质。若未通过添加合适溶质配制成近似等渗溶液，则不可用于血管内注射。弃去未使用部分。

仅凭处方销售

0754013

单剂量容器 无热原

 

主展示面板 - 试剂盒纸箱 - 1300国际单位

美国药品代码（NDC）0944 - 7553 - 02

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子 （重组）

实际效价

单剂量小瓶，溶液用冻干粉

仅供复溶后静脉注射。

仅凭处方销售

武田（制药公司）

 

主展示面板 - 1300国际单位小瓶标签

美国药品代码（NDC）0944 - 7552 - 01

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子 （重组）

单剂量小瓶，无菌冻干粉

仅凭处方销售 仅供复溶后静脉注射。武田美国制药有限公司 美国马萨诸塞州列克星敦，邮编02421 美国许可证号：1898

 

主要展示面板 - 10毫升小瓶标签

10毫升 国家药品编码（NDC）：64764 - 516 - 10

武田

注射用无菌水，符合美国药典标准 用于复溶随附产品

除非澄清，否则请勿使用。未添加抗菌剂或其他物质。如不通过添加合适溶质使其接近等渗，则不得用于血管内注射。 丢弃未使用部分。

仅凭处方（Rx Only）

0754448

 

单剂量容器 无热原Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子（重组）试剂盒

 

| 产品信息

产品类型| 血浆衍生物| 项目代码（来源）| 国家药品代码（NDC）：0944 - 7551

 

| 包装

#| 项目代码| 包装描述| 上市起始日期| 上市终止日期 1| NDC：0944 - 7551 - 02| 1个/盒；类型9：其他类型的第三部分组合产品（例如，药品/器械/生物制品）| |

 

| 部件数量

部件 #| 包装数量| 产品总量 部件1| 1支单剂量小瓶| 5毫升 部件2| 1支玻璃小瓶| 5毫升

 

| 两部分中的第一部分

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子（重组）注射用粉针，冻干，用于配制成溶液

 

| 产品信息

项目代码（来源）| NDC：0944 - 7550 给药途径| 静脉内

 

| 活性成分/活性部分

成分名称| 含量依据| 规格 人血管性血友病因子（唯一成分标识符：ZE22NE22F1）（人血管性血友病因子 - 唯一成分标识符：ZE22NE22F1）| 人血管性血友病因子| 5毫升中含650国际单位

 

| 非活性成分

成分名称| 规格 柠檬酸三钠二水合物（唯一成分标识符：B22547B95K）| 甘氨酸（唯一成分标识符：TE7660XO1C）| 甘露醇（唯一成分标识符：3OWL53L36A）| 海藻糖二水合物（唯一成分标识符：7YIN7J07X4）| 聚山梨酯80（唯一成分标识符：6OZP39ZG8H）|

 

| 包装

#| 项目代码| 包装描述| 上市起始日期| 上市终止日期 1| NDC：0944 - 7550 - 01| 1支单剂量小瓶中含5毫升；类型9：其他类型的第三部分组合产品（例如，药品/器械/生物制品）| |

| 营销信息 ---营销类别|申请编号或专论引用|上市开始日期|上市结束日期 生物制品许可申请（BLA）|BLA125577|2015年12月8日|

 

|第2部分（共2部分）

无菌水 液态水

 

|产品信息

项目代码（来源）|国家药品编码（NDC）：64764 - 515 给药途径|静脉注射

 

|非活性成分

成分名称|含量 水（唯一成分标识符：059QF0KO0R）|5毫升（每5毫升）

 

|包装

编号|项目代码|包装描述|上市开始日期|上市结束日期 1|国家药品编码：64764 - 515 - 50|1小瓶玻璃装，5毫升；类型9：其他类型的第三部分组合产品（例如，药品/器械/生物制品）||

 

|营销信息

营销类别|申请编号或专论引用|上市开始日期|上市结束日期 生物制品许可申请（BLA）|BLA125577||

 

|营销信息

营销类别|申请编号或专论引用|上市开始日期|上市结束日期 生物制品许可申请（BLA）|BLA125577|2015年12月8日|

 

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子（重组）试剂盒

 

|产品信息

产品类型|血浆衍生物|项目代码（来源）|国家药品编码（NDC）：0944 - 7553

 

|包装

编号|项目代码|包装描述|上市开始日期|上市结束日期 1|国家药品编码：0944 - 7553 - 02|1个（每1个纸盒）；类型9：其他类型的第三部分组合产品（例如，药品/器械/生物制品）||

|部件数量 ---部件编号 | 包装数量 | 产品总量 部件1 | 1支单剂量小瓶 | 10毫升 部件2 | 1支玻璃瓶 | 10毫升

 

| 两部分中的第1部分

Vonvendi（重组血管性血友病因子） 血管性血友病因子（重组）注射用粉针，冻干，用于配制成溶液

 

| 产品信息

项目代码（来源）| 国家药品编码：0944 - 7552 给药途径| 静脉注射

 

| 活性成分/活性部分

成分名称| 含量基准| 含量 人血管性血友病因子（唯一成分标识符：ZE22NE22F1）（人血管性血友病因子 - 唯一成分标识符：ZE22NE22F1）| 人血管性血友病因子| 10毫升含1300国际单位

 

| 非活性成分

成分名称| 含量 二水合柠檬酸三钠（唯一成分标识符：B22547B95K）| 甘氨酸（唯一成分标识符：TE7660XO1C）| 甘露醇（唯一成分标识符：3OWL53L36A）| 二水合海藻糖（唯一成分标识符：7YIN7J07X4）| 聚山梨酯80（唯一成分标识符：6OZP39ZG8H）|

 

| 包装

编号| 项目代码| 包装描述| 上市起始日期| 上市终止日期 1| 国家药品编码：0944 - 7552 - 01| 1支单剂量小瓶含10毫升；类型9：其他类型的第3部分组合产品（例如，药品/器械/生物制品）| |

 

| 营销信息

营销类别| 申请编号或专论引用| 上市起始日期| 上市终止日期 生物制品许可申请| BLA125577| 2015年12月8日|

 

| 两部分中的第2部分

无菌水 液态水

 

| 产品信息

 

项目代码（来源）| 国家药品编码：64764 - 516 给药途径| 静脉注射| 非活性成分

成分名称| 含量 水（UNII：059QF0KO0R）| 10毫升/10毫升

 

| 包装

编号| 产品代码| 包装描述| 上市起始日期| 上市终止日期 1| NDC：64764 - 516 - 10| 1个玻璃小瓶，装10毫升；第9类：第3部分组合产品（例如，药品/器械/生物制品）的其他类型| |

 

| 营销信息

营销类别| 申请编号或专著引用| 上市起始日期| 上市终止日期 生物制品许可申请（BLA）| BLA125577| 2015年12月8日|

 

| 营销信息

营销类别| 申请编号或专著引用| 上市起始日期| 上市终止日期 生物制品许可申请（BLA）| BLA125577| 2015年12月8日|

 

贴标商 - 武田制药美国公司（039997266）

 

企业

名称| 地址| 身份识别码/联邦雇主识别号码（ID/FEI）| 业务运营 百深美国公司| | 009471603| 生产（0944 - 7551、0944 - 7553、0944 - 7550、0944 - 7552）、分析（0944 - 7551、0944 - 7553、0944 - 7550、0944 - 7552）、贴标（0944 - 7552、0944 - 7550）、包装（0944 - 7553、0944 - 7551）

 

企业

名称| 地址| 身份识别码/联邦雇主识别号码（ID/FEI）| 业务运营 齐格弗里德哈默尔恩有限责任公司| | 315869123| 生产（64764 - 515、64764 - 516）、分析（64764 - 515、64764 - 516）、贴标（64764 - 515、64764 - 516）

 

企业

名称| 地址| 身份识别码/联邦雇主识别号码（ID/FEI）| 业务运营 百深制造有限责任公司| | 482124943| 活性药物成分（API）生产（0944 - 7550、0944 - 7552）、分析（0944 - 7550、0944 - 7552）

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