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Leqvio（因利司然）说明书：临床试验、副作用、适应症、相互作用

2025-02-20

处方信息要点

这些要点并未涵盖安全有效使用因利司然（Leqvio）所需的全部信息。详见因利司然（Leqvio）完整处方信息。

因利司然（Leqvio®）（英克西兰，inclisiran）注射液，皮下注射用美国首次批准时间：2021年

近期主要变更

适应症与用法（1）	2023年7月
禁忌证（4）	2024年6月

因利司然（Leqvio）的适应症与用法

因利司然（Leqvio）是一种靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）信使核糖核酸（mRNA）的小干扰核糖核酸（siRNA），作为饮食和他汀类药物治疗的辅助手段，用于治疗患有原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH））的成人，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）。（1）

因利司然（Leqvio）的剂量与用法

因利司然（Leqvio）与他汀类药物治疗联合使用时，推荐剂量为284毫克，初始时单次皮下注射，3个月后再次注射，之后每6个月注射一次。（2.1）
因利司然（Leqvio）应由医疗专业人员注射。（2.2）
将因利司然（Leqvio）皮下注射于腹部、上臂或大腿。（2.2）

剂型与规格

注射液：单剂量预充式注射器，含284毫克/1.5毫升（189毫克/毫升）。（3）

禁忌证

既往对因利司然（Leqvio）中的英克西兰（inclisiran）或任何辅料有严重过敏反应者。（4）

不良反应/副作用

临床试验中常见不良反应（≥3%）：注射部位反应、关节痛和支气管炎。（6）

如报告疑似不良反应，请致电1 - 888 - 669 - 6682联系诺华制药公司，或致电1 - 800 - FDA - 1088联系美国食品药品监督管理局（FDA），或登录www.fda.gov/medwatch进行报告。有关患者用药咨询信息，详见17。

修订日期：2024年6月## 1. 因利司然（Leqvio）的适应证与用途

LEQVIO®（因利司然）被用作饮食和他汀类药物治疗的辅助手段，用于治疗患有原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH））的成人，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）。

2. 因利司然的剂量与用法

2.1推荐剂量

与他汀类药物治疗联合使用时，LEQVIO（因利司然）的推荐剂量为284毫克，初始时单次皮下注射，3个月后再次注射，之后每6个月注射一次。
如果计划的剂量错过未超过3个月，给予LEQVIO（因利司然）并按照患者原计划的时间表维持给药。
如果计划的剂量错过超过3个月，则重新按照新的给药时间表开始——初始给予LEQVIO（因利司然），3个月后再次给予，之后每6个月给予一次。
在临床有指征时评估LDL - C。LEQVIO（因利司然）降低LDL（低密度脂蛋白）的效果最早可在开始用药30天后以及之后的任何时间进行测量，无需考虑给药时间。

2.2重要的给药说明

LEQVIO（因利司然）应由医疗专业人员给药。
将LEQVIO（因利司然）皮下注射到腹部、上臂或大腿。不要在皮肤疾病或损伤活跃的区域注射，如晒伤、皮疹、炎症或皮肤感染部位。
使用前目视检查LEQVIO（因利司然）。其应为清澈、无色至淡黄色。如果看到有颗粒物质或变色则不要使用。

如需预充式注射器给药的更详细说明，请参阅《使用说明书》。

3. 剂型与规格

注射剂：284毫克/1.5毫升（189毫克/毫升）的英克西兰（inclisiran），为单剂量预充式注射器中的清澈、无色至淡黄色溶液。

4. 禁忌证

对英克西兰（inclisiran）或LEQVIO（因利司然）中的任何辅料有严重过敏反应史的患者禁用LEQVIO（因利司然）。严重过敏反应包括血管性水肿[参见不良反应（6.2）]。

6. 不良反应/副作用

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实际应用中的发生率。

表1中的数据来源于3项安慰剂对照试验，这些试验包括1833名接受LEQVIO（因利司然）治疗的患者，其中1682名患者暴露于治疗达18个月（中位治疗持续时间为77周）[参见临床研究（14）]。人群的平均年龄为64岁，32%为女性，92%为……白人占比为[具体比例未提及]，6%为黑人或非裔美国人，1%为亚洲人，不到1%为其他种族；6%认定为西班牙裔或拉丁裔。在基线水平时，12%的患者被诊断为杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），85%患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。

在接受因利司然（Leqvio）治疗的患者中，至少有3%报告的不良反应，且比接受安慰剂治疗的患者更频繁，这些不良反应列于表1。

不良反应	安慰剂（N = 1,822） %	LEQVIO (N = 1,833) %
†包括相关术语，如：注射部位疼痛、红斑和皮疹
注射部位反应	2	8
关节痛	4	5
支气管炎	3	4

表 1：接受 LEQVIO 治疗的患者中发生率大于或等于 3% 且比接受安慰剂治疗的患者更频繁的不良反应（研究 1、2 和 3）

在接受因利司然（Leqvio）治疗的患者中有2.5%因不良反应而停止治疗，在接受安慰剂治疗的患者中有1.9%因不良反应而停止治疗。在接受因利司然（Leqvio）治疗的患者中，导致治疗中断的最常见不良反应是注射部位反应（因利司然（Leqvio）组为0.2%，安慰剂组为0%）。

6.2 上市后经验

在因利司然（Leqvio）批准上市后的使用过程中发现了以下不良反应。由于这些不良反应是由数量不确定的人群自愿报告的，所以并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

超敏反应：血管性水肿、皮疹和荨麻疹。

8. 特定人群用药

8.1 妊娠期

风险概述一旦确认怀孕，应停用因利司然（Leqvio）。或者，考虑个体患者持续的治疗需求。inclisiran（因利司然活性成分）可增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）摄取并降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平，从而降低胆固醇以及可能来自胆固醇的其他生物活性物质；因此，根据作用机制，在孕妇中使用因利司然（Leqvio）可能对胎儿造成伤害[见临床药理学（12.1）]。此外，在妊娠期通常不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，对于大多数患者来说，妊娠期停用降脂药物对原发性高脂血症的长期治疗结果影响不大。尚无因利司然（Leqvio）用于妊娠期患者的数据，无法评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局的风险。

在动物生殖研究中，在器官形成期皮下注射inclisiran（因利司然），按照体表面积（BSA）比较，剂量最高达最大推荐人用剂量（MRHD）的5 - 10倍时，在大鼠和兔子中未观察到不良发育影响（见数据）。按照体表面积（BSA）比较，在器官形成期至哺乳期以最大推荐人用剂量（MRHD）的5倍给大鼠使用inclisiran（因利司然）时，在其后代中未观察到不良发育结果（见数据）。

对于所指人群，重大出生缺陷和流产的预估背景风险未知。在美国普通人群中，临床确诊妊娠中重大出生缺陷和流产的预估背景风险分别为2% - 4%和15% - 20%。

数据

动物数据

在对Sprague - Dawley大鼠和新西兰白兔进行的胚胎 - 胎儿发育研究中，在器官形成期（大鼠：妊娠第6 - 17天；兔子：妊娠第7 - 19天），每天一次以50、100和150 mg/kg的剂量皮下注射inclisiran（因利司然）。按照体表面积（BSA）比较/剂量，在分别高达最大推荐人用剂量（MRHD）的5倍和10倍的剂量下，没有胚胎 - 胎儿毒性或致畸性的证据。inclisiran（因利司然）可穿过胎盘，在大鼠胎儿血浆中的检测浓度比母体水平低65 - 154倍。

在对Sprague - Dawley大鼠进行的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期第20天，每天一次以50、100和150 mg/kg的水平皮下注射inclisiran（因利司然）。母鼠对inclisiran（因利司然）耐受良好，没有母体毒性的证据，对母体行为没有影响。按照体表面积（BSA）比较/剂量，在高达最大推荐人用剂量（MRHD）的5倍的剂量下，对F1代的发育没有影响，包括存活、生长、生理和反射发育、行为以及生殖能力。

8.2 哺乳期

风险概述

尚无关于inclisiran（因利司然）是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的信息。在所有剂量组的哺乳期大鼠乳汁中均存在inclisiran（因利司然）。当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能也会存在于人乳中（见数据）。基于寡核苷酸的产品通常口服生物利用度较低；因此，低水平的（此处似乎不完整）被认为不太可能（发生某种情况，但原文未明确）。在哺乳期间，乳汁中存在的inclisiran（英克西兰）会对婴儿的发育产生不利影响。应将母乳喂养对发育和健康的益处与母亲对因利司然（Leqvio）的临床需求以及因利司然或母体潜在疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

数据在哺乳期大鼠中，检测到乳汁中的inclisiran（英克西兰），其母体血浆与乳汁的平均比例在0.361到1.79之间。然而，没有证据表明哺乳幼鼠有全身性吸收。

8.4儿科用药

因利司然（Leqvio）在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用药

在临床研究中接受因利司然（Leqvio）治疗的1833名患者中，981名（54%）患者年龄在65岁及以上，239名（13%）患者年龄在75岁及以上。在65岁及以上患者和较年轻的成年患者之间，未观察到安全性或有效性方面的总体差异。

8.6肾功能损害

对于轻度、中度或重度肾功能损害的患者，无需调整剂量[参见临床药理学（12.3）]。尚未对终末期肾病患者进行因利司然（Leqvio）的研究[参见临床药理学（12.3）]。

8.7肝功能损害

对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未对重度肝功能损害患者进行因利司然（Leqvio）的研究[参见临床药理学（12.3）]。

11. 因利司然（Leqvio）的说明

因利司然（Leqvio）含有inclisiran（英克西兰）钠，这是一种靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）mRNA的小干扰RNA（siRNA）。inclisiran（英克西兰）包含一个共价连接的配体，该配体含有三个N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基，以利于向肝细胞递送。除一个例外，inclisiran（英克西兰）钠的2' - 核糖部分以2' - F或2' - OMe核糖核苷酸形式存在。此外，如下所示，六个末端磷酸二酯主链以硫代磷酸酯键形式存在。 inclisiran（英克西兰）钠的分子式为C529H664F12N176Na43O316P43S6，分子量为17284.72克/摩尔。其具有如下结构配方：

inclisiran sodium的分子式

缩写：Af = 腺嘌呤2' - F核糖核苷酸；Cf = 胞嘧啶2' - F核糖核苷酸；Gf = 鸟嘌呤2' - F核糖核苷酸；Am = 腺嘌呤2' - OMe核糖核苷酸；Cm = 胞嘧啶2' - OMe核糖核苷酸；Gm = 鸟嘌呤2' - OMe核糖核苷酸；Um = 尿嘧啶2' - OMe核糖核苷酸；L96 = 三触角N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）

因利司然（Leqvio）是一种用于皮下注射的无菌、无防腐剂、澄清、无色至淡黄色溶液，预装于注射器中。每个注射器含1.5毫升溶液，其中包含相当于284毫克的inclisiran（以300毫克inclisiran钠盐形式存在）。因利司然（Leqvio）采用注射用水配制，可能还含有氢氧化钠和/或磷酸以调节pH值至目标pH值7.0。

12. 因利司然（Leqvio）- 临床药理学

12.1 作用机制

inclisiran是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），在正义链上与三触角N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合，以促进肝细胞摄取。在肝细胞中，inclisiran利用RNA干扰机制，引导PCSK9的信使核糖核酸（mRNA）催化分解。这增加了低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）受体在肝细胞表面的再循环和表达，从而增加了LDL - C的摄取并降低循环中的LDL - C水平。

12.2 药效学

单次皮下注射284毫克inclisiran后，给药后14天内低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）的降低明显。在给药后30至180天观察到LDL - C平均降低38% - 51%。在第180天，LDL - C水平仍降低约53%。

在第1天和第90天给予284毫克inclisiran剂量后，在第120天和第180天，平均血清PCSK9水平分别降低约75%和69%。

在临床研究中，在第1天、第90天（3个月）、第270天（约6个月）和第450天（约12个月）给予四次因利司然（Leqvio）剂量后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）、总胆固醇、载脂蛋白B（ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non - HDL - C）降低[见临床研究（14）]。

心脏电生理学在最大推荐剂量3倍的剂量下，inclisiran不会在任何临床相关程度上延长QT间期。

12.3 药代动力学吸收

单次皮下给药后，在inclisiran钠25毫克至800毫克的剂量范围内，inclisiran的全身暴露量呈线性和剂量比例性增加。按照因利司然（Leqvio）284毫克的推荐给药方案，给药后约4小时血浆浓度达到峰值，平均最大血药浓度（Cmax）为509纳克/毫升。给药后24至48小时浓度降至检测不到的水平。从给药时外推至无穷大的血浆浓度 - 时间曲线下平均面积为7980纳克·小时/毫升。因利司然（Leqvio）多次皮下给药后的药代动力学结果与单次给药相似。

分布

在相关临床血浆浓度下，inclisiran在体外有87%与蛋白质结合。在健康成人单次皮下注射284毫克因利司然（Leqvio）后，表观分布容积约为500升。已表明inclisiran被肝脏（降胆固醇的靶器官）高度摄取且对肝脏有选择性。

消除

因利司然（Leqvio）的终末消除半衰期约为9小时，多次给药不会发生蓄积。约16%的因利司然（Leqvio）通过肾脏清除。

代谢

inclisiran主要被核酸酶代谢为不同长度的较短核苷酸。inclisiran不是细胞色素P450（CYP450）或转运蛋白的底物。

特殊人群

男性和女性患者以及种族或民族群体

对来自4328名患者的数据进行了群体药效学分析。发现年龄、体重、性别、种族和肌酐清除率对inclisiran的药代动力学无显著影响。

肾功能损害患者

一项专门针对肾功能损害研究的数据的药代动力学分析报告称，与肾功能正常的患者相比，轻度、中度或重度肾功能损害患者的inclisiran最大血药浓度（Cmax）和血浆浓度 - 时间曲线下面积（AUC）分别增加了约2.3 - 3.3倍和1.6 - 2.3倍。尽管血浆暴露量较高，但根据肾功能划分的所有组中低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）的降低情况相似。

肝功能损害患者一项专门的肝功能损害研究数据的药代动力学分析报告称，与肝功能正常的患者相比，轻度和中度肝功能损害患者的inclisiran（英克西兰）的Cmax（血药峰浓度）分别增加了约1.1 - 2.1倍，AUC（药时曲线下面积）分别增加了1.3 - 2.0倍。尽管血浆中inclisiran暴露量较高，但肝功能正常和轻度肝功能损害的患者使用inclisiran后LDL - C（低密度脂蛋白胆固醇）的降低情况相似。中度肝功能损害患者的基线PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）水平较低，其LDL - C的降低幅度小于肝功能正常患者。因利司然（Leqvio）尚未在重度肝功能损害患者中进行研究。

药物相互作用研究

尚未进行正式的临床药物相互作用研究。因利司然（Leqvio）的成分不是细胞色素P450酶或转运蛋白的底物、抑制剂或诱导剂。在一项群体药代动力学分析中，同时使用inclisiran对阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的浓度没有产生有临床意义的影响。预计因利司然（Leqvio）不会引起药物 - 药物相互作用，也不会受细胞色素P450酶或转运蛋白的抑制剂或诱导剂的影响。

12.6免疫原性

所观察到的抗药抗体发生率在很大程度上取决于检测方法的敏感性和特异性。检测方法的差异使得下面所述研究中的抗药抗体发生率与其他研究（包括inclisiran的研究）中的抗药抗体发生率无法进行有意义的比较。

已使用筛选和确证性免疫测定法检测结合型抗 - inclisiran抗体来评估因利司然（Leqvio）的免疫原性。

对安慰剂对照临床试验中1830名患者的样本进行了抗药抗体检测[见临床研究（14）]。在接受因利司然（Leqvio）之前，有33名（2%）患者检测到确诊阳性，在因利司然（Leqvio）治疗18个月期间，有90名（5%）患者检测到确诊阳性。在基线时样本为阴性的因利司然（Leqvio）治疗患者中，约有31名（2%）患者出现持续的抗 - inclisiran抗体反应，其定义为相隔至少16周的两次确诊阳性样本，或单次确诊阳性的最终样本。在18个月的治疗期间，未发现抗 - inclisiran抗体对因利司然（Leqvio）的药效学、安全性或有效性有临床意义的影响。然而，在存在抗 - inclisiran结合抗体的情况下继续使用因利司然（Leqvio）治疗的长期后果尚不清楚。

13. 非临床毒理学

13.1致癌性、致突变性、生育力损害在一项为期2年的致癌性研究中，对斯普拉格 - 道利（Sprague - Dawley）大鼠皮下注射inclisiran（英克司兰），剂量为40、95或250毫克/千克，每28天注射一次（基于体表面积比较/剂量，分别为最大推荐人用剂量（MRHD）的1、3或8倍）。在最高测试剂量下，inclisiran未显示出致癌性。

在一项针对RasH2Tg小鼠的为期26周的研究中，每28天皮下注射300、600或1500毫克/千克的剂量。在最高测试剂量下，inclisiran未显示出致癌性。

在一系列标准的遗传毒性测试（包括细菌致突变试验、使用人外周淋巴细胞的体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验）中，inclisiran无致突变性或无染色体断裂效应。

在雄性和雌性大鼠中进行了生育力和早期胚胎发育研究。在雄性大鼠中，在同居交配前4周，inclisiran以10、50和250毫克/千克的剂量水平每2周皮下注射一次，一直持续到交配期，并在第64 - 67天之间处死大鼠。在雌性大鼠中，在同居前14天开始，以10、50和250毫克/千克的剂量水平每4天皮下注射一次，一直持续到交配期，然后在妊娠期直至妊娠第7天，每天以10、50或150毫克/千克的剂量皮下注射一次。在最高检测剂量（基于体表面积比较/剂量，相当于最大推荐人用剂量的8倍）下，对生育力无不良影响。

14. 临床研究

在三项随机、双盲、安慰剂对照试验中对Leqvio（因利司然）的疗效进行了研究，这些试验共招募了3660名患有杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）、临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险增加的成年人，他们正在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）。在所有试验中，各治疗组之间的人口统计学特征和基线疾病特征均衡。

原发性高脂血症

研究1（ORION - 10，NCT03399370）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的为期18个月的试验，在该试验中，1561名动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者按1:1的比例随机分组，分别在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射Leqvio（因利司然）284毫克（n = 781）或安慰剂（n = 780）。患者正在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗（无论是否联合其他调脂治疗），并且需要进一步降低LDL - C。根据目前他汀类药物或其他调脂治疗的使用情况对患者进行分层。正在使用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。

基线时的平均年龄为66岁（范围：35 - 90岁），60%的患者年龄≥65岁，31%为女性，86%为白人，13%为黑人或非裔美国人，1%为亚洲人，14%为西班牙裔或拉丁裔。45%（45%）的患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL - C为105毫克/分升。在随机分组时，89%的患者正在接受他汀类药物治疗，69%的患者正在接受高强度他汀类药物治疗。

研究1中的主要疗效结局指标是低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）从基线到第510天的百分比变化。从基线到第510天，因利司然（Leqvio）组和安慰剂组在LDL - C平均百分比变化上的差异为 - 52%（95%置信区间： - 56%， - 49%；p < 0.0001）。更多结果详见表2和图1。

治疗组	低密度脂蛋白	总胆固醇	非高密度脂蛋白胆固醇	载脂蛋白B
ApoB = 载脂蛋白 B；CI = 置信区间；HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇在主要终点（第 510 天）时， 11.5 % 的 LEQVIO 受试者和 14.6% 的安慰剂受试者缺少 LDL-C 数据。使用改进的基于对照的多重填补法填补缺失数据，以解释治疗依从性。使用协方差分析 (ANCOVA) 分析 LDL-C 相对于基线的百分比变化，其中治疗组为固定效应，基线 LDL-C 为协变量。使用重复测量混合效应模型 (MMRM) 分析其他终点，其中治疗组、访视、治疗与访视之间的相互作用以及基线值为固定效应。使用基于对照的模式混合模型方法填补缺失数据。
第 510 天（相对于基线的平均百分比变化）a
安慰剂（n = 780）	1	0	0	-2
LEQVIO (n = 781)	-51	-34	-47	-45
与安慰剂的差异（LS 均值）（95% 可信区间）	-52 （-56，-49）	-33 （-35，-31）	-47 （-50，-44）	-43 （-46，-41）

表 2：接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的高脂血症和 ASCVD 患者脂质参数的变化（研究 1 中从基线到第 510 天的平均 % 变化）

图1：接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者在18个月内LDL - C相对于基线的平均百分比变化（研究1）图1：接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者在18个月内LDL - C相对于基线的平均百分比变化（研究1）

研究2（ORION - 11，临床试验注册号NCT03400800）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的为期18个月的试验，其中1617名患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险增加的成年人按照1:1的比例随机分组，分别在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射因利司然（Leqvio）284毫克（n = 810）或安慰剂（n = 807）。患者正在服用最大耐受剂量的他汀类药物（联合或不联合其他调脂治疗）并且需要进一步降低LDL - C。根据所在国家以及当前是否使用他汀类药物或其他调脂治疗对患者进行分层。正在服用PCSK9抑制剂的患者被排除在该试验之外。基线时的平均年龄为65岁（范围：20至88岁），55%的人年龄≥65岁，28%为女性，98%为白人，1%为黑人或非裔美国人，不到1%为亚洲人；不到1%为西班牙裔或拉丁裔。35%的患者在基线时患有糖尿病。基线时平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）为105毫克/分升。在随机分组时，95%的患者正在接受他汀类药物治疗，78%正在接受高强度他汀类药物治疗。

研究2中的主要疗效结局指标是从基线到第510天低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）的百分比变化。从基线到第510天，因利司然（Leqvio）组与安慰剂组在低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）平均百分比变化上的差异为 - 50%（95%置信区间：- 53%，- 47%；p < 0.0001）。更多结果见表3和图2。

治疗组	低密度脂蛋白	总胆固醇	非高密度脂蛋白胆固醇	载脂蛋白B
ApoB = 载脂蛋白 B；CI = 置信区间；HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇在主要终点（第 510 天）时， 10.6 % 的 LEQVIO 受试者和 8.4% 的安慰剂受试者缺少 LDL-C 数据。使用改进的基于对照的多重填补法填补缺失数据，以解释治疗依从性。使用协方差分析 (ANCOVA) 分析 LDL-C 相对于基线的百分比变化，其中治疗组为固定效应，基线 LDL-C 为协变量。使用重复测量混合效应模型 (MMRM) 分析其他终点，其中治疗组、访视、治疗与访视之间的相互作用以及基线值为固定效应。使用基于对照的模式混合模型方法填补缺失数据。
第 510 天（相对于基线的平均百分比变化）a
安慰剂（n = 807）	4	2	2	1
LEQVIO (n = 810)	-46	-28	-41	-38
与安慰剂的差异（LS 均值）（95% 可信区间）	-50 （-53，-47）	-30 (-32, -28)	-43 （-46，-41）	-39 （-41，-37）

表 3：接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的高脂血症和 ASCVD 或 ASCVD 风险增加患者的脂质参数变化（研究 2 中从基线到第 510 天的平均 % 变化）

图2：在最大耐受他汀类药物治疗下，患有高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险增加的患者18个月内低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）从基线的平均百分比变化（研究2）

图2：在最大耐受他汀类药物治疗下患有ASCVD的患者18个月内低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）从基线的平均百分比变化（研究2）

在对研究1和研究2的汇总分析中，在预先定义的亚组（如性别、年龄、种族、疾病特征、地理区域、糖尿病患病情况、体重指数、基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平以及他汀类药物治疗强度）中观察到的治疗效果相似。杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）降低情况

研究3（ORION - 9，NCT03397121）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的为期18个月的试验，482名杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者按1:1的比例随机分组，在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射因利司然（Leqvio）284毫克（n = 242）或安慰剂（n = 240）。杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者正在服用最大耐受剂量的他汀类药物（无论是否联合其他调脂治疗），且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）。杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的诊断是通过基因分型或采用西蒙·布鲁姆（Simon Broome）或世界卫生组织/荷兰脂质网络（WHO/Dutch Lipid Network）标准的临床标准作出的。患者按国家以及当前是否使用他汀类药物或其他调脂治疗进行分层。正在服用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。

基线时的平均年龄为55岁（范围：21 - 80岁），22%的患者年龄≥65岁，53%为女性，94%为白人，3%为黑人或非裔美国人，3%为亚洲人；3%认定为西班牙裔或拉丁裔。基线时10%的患者患有糖尿病。平均基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）为153毫克/分升。在随机分组时，90%的患者正在接受他汀类药物治疗，74%正在接受高强度他汀类药物治疗。52%的患者接受依折麦布治疗。最常使用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

研究3中的主要疗效结局指标是从基线到第510天低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）的百分比变化。从基线到第510天，因利司然（Leqvio）组和安慰剂组低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）平均百分比变化的差异为 - 48%（95%置信区间： - 54%， - 42%；p < 0.0001）。更多结果见表4和图3。

治疗组	低密度脂蛋白	总胆固醇	非高密度脂蛋白胆固醇	载脂蛋白B
ApoB = 载脂蛋白 B；CI = 置信区间；HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇在主要终点（第 510 天）时， 4.5 % 的 LEQVIO 受试者和 4.6% 的安慰剂受试者缺少 LDL-C 数据。使用改进的基于对照的多重填补法填补缺失数据，以解释治疗依从性。使用协方差分析 (ANCOVA) 分析 LDL-C 相对于基线的百分比变化，其中治疗组为固定效应，基线 LDL-C 为协变量。使用重复测量混合效应模型 (MMRM) 分析其他终点，其中治疗组、访视、治疗与访视之间的相互作用以及基线值为协变量。使用基于对照的模式混合模型方法填补缺失数据。
第 510 天（相对于基线的平均百分比变化）a
安慰剂（n = 240）	8	7	7	3
LEQVIO (n = 242)	-40	-25	-35	-33
与安慰剂的差异（LS 均值）（95% 可信区间）	-48 （-54，-42）	-32 （-36，-28）	-42 （-47，-37）	-36 (-40, -32)

表 4：接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的 HeFH 患者血脂参数变化（研究 3 中从基线到第 510 天的平均 % 变化）

图3：接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者在18个月内低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）从基线的平均百分比变化（研究3）

Figure 3: Mean Percent Change from Baseline in LDL - C Over 18 Months in Patients with HeFH on Maximally Tolerated Statin Therapy (Study 3)

因利司然（Leqvio）的供应方式

因利司然（Leqvio）注射液是一种澄清、无色至淡黄色的溶液，每1.5毫升含284毫克（189毫克/毫升）的英克西兰（inclisiran），供应方式如下：

纸盒包装，内装1支单剂量预充式注射器：

美国药品代码（NDC）0078 - 1000 - 60

将因利司然（Leqvio）储存在20°C - 25°C（68°F - 77°F）的受控室温下，允许在15°C - 30°C（59°F - 86°F）之间波动[见美国药典（USP），受控室温（CRT）]。

患者咨询信息

妊娠

告知怀孕患者和可能怀孕的患者胎儿面临的潜在风险。建议患者告知其医疗服务提供者已知或疑似怀孕的情况，以讨论是否应停用因利司然（Leqvio）[见特定人群中的使用（8.1）]。

注射部位反应

告知患者因利司然（Leqvio）可能会引起注射部位反应[见不良反应（6.1）]。

经销单位：诺华制药公司美国新泽西州东汉诺威07936

如需更多信息，请访问www.leqvio.com或拨打1 - 833 - LEQVIO2（1 - 833 - 537 - 8462）。

©诺华公司

T2024 - 47本使用说明书已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。	发布日期：2024年6月
使用说明书
因利司然（Leqvio®）[lek' vee oh]
（英克西兰，inclisiran）
注射液，皮下注射用
284毫克/1.5毫升单剂量预充式注射器

以下信息仅供医疗保健专业人士使用。

本使用说明书包含如何使用预充式注射器注射因利司然（Leqvio）的相关信息。

IFU image 1 注射因利司然（Leqvio）前您需要了解的重要信息：

如果外纸盒上的任何封条或塑料托盘的封条破损，请勿使用预充式注射器。
在准备注射之前，请勿取下针头帽。
如果在取下针头帽后预充式注射器掉落，请勿使用。
请勿试图重复使用或拆解预充式注射器。

步骤1. 检查预充式注射器其应清澈无色至淡黄色。如果看到有颗粒物或变色现象，则请勿使用。您可能会看到液体中有气泡，这是正常现象，请勿试图去除空气。

如果预充式注射器看起来有损坏，或者注射溶液有任何从预充式注射器中泄漏出来的情况，则请勿使用。
在预充式注射器标签和纸盒上标明的有效期（EXP）过后，请勿使用预充式注射器。

步骤2. 选择并准备注射部位

选择腹部、上臂或大腿的注射部位（见图A）。不要在有活动性皮肤病或损伤的区域注射，如晒伤、皮疹、炎症或皮肤感染部位。
用酒精棉球擦拭皮肤。在注射剂量之前，让注射部位干燥。

| Figure A
       图A

       步骤3. 取下针头帽笔直用力地拉扯，将针头帽从预充式注射器上取下（见图B）。您可能会看到针头末端有一滴液体，这是正常现象。不要把针头帽重新套上，将其丢弃。注意：在准备注射之前，请勿取下针头帽。在注射前过早取下针头帽可能会导致针头内的药品干燥，从而导致针头堵塞。| Figure B
       图B

       步骤4. 插入针头轻轻捏起注射部位的皮肤，并在整个注射过程中保持捏住状态。用另一只手将针头以大约45度角插入皮肤，如图所示（见图C）。 | Figure C
       图C

       步骤5. 注射
       继续捏住皮肤。缓慢按下活塞直至推到底（见图D）。这将确保注射全剂量。
       注意：如果插入针头后无法按下活塞，请使用一支新的预充式注射器。
       | Figure D
       图D

       步骤6. 完成注射并处理预充式注射器
       从注射部位取下预充式注射器。不要重新盖上针头帽。
       使用后立即将预充式注射器丢弃在经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的锐器处理容器中。