严重血管性血友病患者用重组VWF预防后，VWF活性和出血事件的关系分析

rVWF（商品名Vonvendi®，由Baxalta US Inc生产，现为武田公司的产品，位于美国马萨诸塞州列克星敦）是一种纯化的重组VWF浓缩物，已获批用于成人VWD的按需治疗及手术出血管理。近期的一项开放标签3期试验（NCT02973087）还评估了rVWF在预防严重VWD患者出血方面的有效性和安全性。

该试验评估了VWF活性（通过VWF：瑞斯托菌素辅因子[RCo]测定）、内源性因子VIII（FVIII，通过FVIII:C测定）活性与自发性出血事件(sBE)之间的暴露-反应(ER)关系。受试者为严重VWD患者，他们接受了长达一年的rVWF预防治疗。

研究采用了群体药代动力学(PK)和药代动力学/药效学(PD)建模框架，通过开发群体PK和PK/PD模型，并进行模拟来表征VWF活性/PK和FVIII活性/PD的关系。随后，开发了VWF和FVIII活性与sBE相关的ER模型。群体PK和PK/PD模型是基于四项已完成的临床研究（NCT00816660；NCT01410227；NCT02283268；NCT02973087）中接受静脉注射rVWF的100名独特患者的资料开发的。PK和PK/PD分析用于生成模型参数，并评估PK/VWF:RCo和PD/FVIII:C时间曲线的异质性预测因子。

试验纳入了23名成人严重VWD患者（VWF:RCo < 20 IU/dL），他们在研究开始前一年需要VWF治疗来控制出血事件。这其中包括13名之前接受过VWF按需治疗的患者（按需组）和10名之前接受过血浆衍生VWF(pdVWF)预防治疗的患者（转换组）。使用重复事件时间(RTTE)模型，包括分段指数相加模型，探讨了先前治疗（VWF按需治疗或pdVWF预防）的协变量效应。基于PK和PK/PD模型预测值，比较了线性和非线性ER模型的拟合优度，涉及VWF:RCo和FVIII:C波谷水平、给药间隔内的平均VWF:RCo和FVIII:C水平以及rVWF治疗后24小时内的平均VWF:RCo和FVIII:C水平。

结果表明，线性ER函数的RTTE模型被选为最佳模型，该模型将sBE发作前24小时内VWF:RCo或FVIII:C的平均水平与sBE发生率联系起来。统计分析显示，VWF:RCo与sBE之间存在显著的ER关系(p<0.05)，较高水平的VWF:RCo暴露与较低的sBE发生风险相关。先前治疗的协变量效应不具统计学意义（p=0.6732）。模拟结果表明，sBE发作前24小时内VWF:RCo平均暴露量每增加10 IU/dL，sBE的风险降低32.7%（95% CI：0.001-0.546）。VWF:RCo每增加20 IU/dL，sBE的风险降低54.7%（95% CI：0.002-0.794）。此外，rVWF和pdVWF在50 IU/kg每周一次（QW）方案下的sBE预测风险分别比rVWF 50 IU/kg每周两次（BIW）方案高出30%和43%。与rVWF 50 IU/kg BIW方案相比，pdVWF 50 IU/kg BIW方案的预测出血风险高出20%。基于FVIII:C的ER关系趋势显示，FVIII:C水平增加时，sBE的风险降低，但这一趋势不具统计学意义。

VWF:RCo或FVIII:C暴露与sBE发生率的分析表明，VWF:RCo与sBE之间存在显著的因果关系；较高水平的VWF:RCo与较低的sBE风险相关。这一关系不受患者先前治疗的影响。随着更多数据的支持，该ER模型有望用于个体化给药策略，以优化rVWF预防治疗的效果。

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