索托拉西布（AMG510）——全球首款针对KRAS的靶向药物

2021年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（索托拉西布，AMG510）上市，用于治疗已接受至少一种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得注意的是，索托拉西布是近40年来研究后批准的第一款针对KRAS靶点的药物，也是目前唯一获批用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向药物。KRAS是最早发现的癌基因之一，其突变存在于约四分之一的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶点之一。然而，尽管前景广阔，KRAS长期以来几乎无法攻克，这主要是因为该蛋白结构无特征且近乎球形，缺乏明显的结合位点，难以设计出能够靶向结合并抑制其活性的化合物。

经过三四十年的研究，索托拉西布在2021年终于问世，成为首款针对KRAS突变的靶向药物。它专门针对KRAS G12C这一特定突变亚型，具有高度选择性，能够特异性地与KRAS G12C结合并使其失活。可以说，索托拉西布的成功研发是过去40年来癌症研究领域的一大突破。

在一项名为CodeBreak 100的二期临床试验中，124名携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者接受了该药物的治疗，每天口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。结果显示，该药物的疾病控制率为81%，客观缓解率为36%，中位缓解持续时间为10个月。

无疑，索托拉西布打破了KRAS“不可成药物靶点”的历史，为肺癌的治疗带来了新的希望。