格拉斯吉布咋工作的

2024-09-05

格拉斯吉布是一种专门用于治疗急性髓系白血病（AML）的抗肿瘤药物，特别适用于75岁以上的患者或有其他并发症而不能接受强化化疗的患者。

辉瑞公司研发的格拉斯吉布是首个针对刺猬信号通路的创新药物，该通路是治疗急性髓性白血病的重要靶点。在众多致力于开发Smo受体抑制剂的研究中，格拉斯吉布成为全球首款上市的此类药物。目前正在进行临床试验的Smo抑制剂主要分为两类：一类是环巴胺衍生物，另一类是苯并咪唑联苯化合物。格拉斯吉布正是以苯并咪唑联苯化合物为基础，通过调整其结构中的哌啶连接基，并借助构效关系分析和试错法优化了分子结构和构象，最终实现了良好的活性、药代动力学及理化特性。

刺猬信号通路（Hh）是由哺乳动物中的一种蛋白质调控的信号传导路径，这一名称源自于果蝇胚胎中该蛋白质突变后的多毛团状外观，类似于刺猬。人类体内存在三种刺猬蛋白同源基因：sonic hedgehog (SHH)、Indian hedgehog (IHH) 和 desert hedgehog (DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。

刺猬信号通路的激活依赖于两种膜受体：patched (Ptc) 和 smoothened (Smo)。Ptc由肿瘤抑制基因patched编码，能与Hh蛋白直接结合，发挥负调控作用；Smo则由原癌基因smothened编码，属于G蛋白偶联受体家族，其跨膜区域的氨基酸序列非常保守。Smo的C端位于细胞内部，其末端的丝氨酸和苏氨酸残基是磷酸化的位点。Smo受体是刺猬信号通路的关键组成部分。Smo激活后会促使Gli1、Gli2和Gli3等转录因子被激活，进而促进细胞增殖；如果Smo基因发生突变，则会导致与Hh基因突变类似的表型。

在正常条件下，Ptc可以抑制跨膜的Smo蛋白活性，从而阻止下游信号通路和靶基因的转录。然而，当Ptc发生突变或缺失，或者Smo突变导致对Ptc的抑制作用减弱时，刺猬信号通路就会失去控制。刺猬信号通路的异常激活与多种癌症的发生有关，因此，Smo受体的拮抗剂成为潜在的抗癌靶标。

从机制上讲，刺猬信号通路的本质是刺猬蛋白与受体之间的蛋白质-蛋白质相互作用。本项目开发的小分子抑制剂通过抑制Smo受体的活性来发挥作用，其效果可以通过检测Gli蛋白的表达水平来衡量。