格拉斯吉布等新药搭配传统疗法治急性髓系白血病效果杠杠的

2024-09-05

根据美国癌症协会的预测，到2020年底，将有约20,000例新的急性髓系白血病（AML）病例，并预计有超过11,000例患者因该疾病死亡。过去近50年里，大多数AML患者接受了为期7天的标准治疗，即持续输注阿糖胞苷和3天的蒽环类药物，这种疗法被称为“7+3”方案。当前治疗AML的主要挑战在于提高总体生存率和减缓疾病进展。随着对AML机制理解的不断深入，几种新型疗法应运而生，并得到了美国联邦药物管理局（FDA）的批准。当这些新型疗法与传统的“7+3”方案结合使用时，显示出显著的治疗效果。一些新型药物，如格拉斯吉布、吉妥珠单抗（GO）或米哚妥林（midostaurin），与传统的标准疗法结合使用，能够显著提高患者的总体生存率。例如，CPX-351是一种由柔红霉素和阿糖胞苷组成的固定比例药物，已被证明能改善新诊断的治疗相关AML（t-AML）或伴有骨髓增生异常相关改变的AML（AML-MRC）患者的总体生存期。此外，部分新诊断的AML患者在接受维奈托克和低剂量阿扎胞苷治疗后达到了完全缓解。格拉斯吉布与小剂量阿糖胞苷联合应用的患者群体显示出了显著的治疗效果，包括良好的风险-效益比和可控的副作用。

Hedgehog信号通路在白血病干细胞的维持和化疗药物的耐药性方面扮演了重要角色。格拉斯吉布通过结合并抑制Smo蛋白，从而阻断Hedgehog信号通路，进而发挥治疗作用。一项研究在未经治疗的AML和高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者中评估了格拉斯吉布联合阿糖胞苷/柔红霉素的效果（NCT01546038）。结果显示，在平均年龄为64岁的66名患者中，完全缓解率达到了46%，中位生存期为14.9个月，一年生存率为66%。另一项研究比较了格拉斯吉布联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）与单独使用LDAC在不适合化疗的AML和高危MDS患者中的疗效。结果显示，格拉斯吉布联合LDAC可显著延长中位生存期（8.8个月 vs. 4.9个月），提高完全缓解率（19.2% vs. 2.6%）。此外，即使未达到完全缓解的患者，其生存期也得到了延长，中性粒细胞绝对计数、血红蛋白水平和血小板计数均有所提升，15%的患者不再需要输血。

基于以上研究，FDA于2018年批准格拉斯吉布联合LDAC用于治疗新诊断的75岁及以上或因基础疾病无法接受高强度化疗的AML患者。然而，NCT01546038试验中LDAC组的缓解率（2.6%）低于先前研究的数据（8%-29%）。因此，尽管NCT01546038试验中LDAC患者的中位生存期与先前研究相符，但未来仍需扩大样本量，并进一步评估格拉斯吉布与其他化疗方案联合使用的疗效。

总的来说，AML的治疗已经进入了新型药物的时代。未来的研究重点之一将是评估新型药物与化疗联合使用或作为主要治疗方案的疗效。临床前药物机制研究与临床试验结果相结合，将为未来新药的临床转化提供坚实的理论依据和实践支持。相信不久的将来，AML的治疗效果将达到一个新的高度。