格拉斯吉布对癌症患者心脏复极影响的暴露-反应关系模型聊聊看

2024-09-05

评估格拉斯吉布对晚期癌症患者心脏复极（QTc）的影响。通过两项格拉斯吉布单药剂量递增试验的数据，建立了浓度-QTc模型。在预先指定的时间点进行了三次心电图检查，并在单次给药后和稳态下进行了药代动力学血液采集。基于模型的模拟预测了临床剂量（100 mg QD）和超治疗环境下的QTc相对于基线的变化。

研究表明，格拉斯吉布不影响心率，但对校正的QT间期有显著影响。线性混合效应模型显示，以ΔQTcF（使用Fridericia公式计算的QTc）为因变量，格拉斯吉布的血浆浓度为5-640毫克每日一次。对于100 mg QD的治疗剂量，预测的平均QTcF变化（95%置信区间的上限）为5.30毫秒（6.24毫秒）；在超治疗浓度下（比治疗Cmax增加40%和100%），该变化分别为7.42毫秒（8.74毫秒）和12.09毫秒（14.25毫秒）。结论：该模型很好地表征了格拉斯吉布暴露与QTc的关系。格拉斯吉布对QTc间期的影响未超过肿瘤药物临床关注的阈值。

评估药物延迟心脏复极的潜在风险是所有新药开发的重要要求。非抗心律失常药物可能具有延迟心脏复极的不良特性，这与尖端扭转型室性心动过速（TdP）等严重心律失常相关，可能导致心源性猝死。心率校正的QT间期（QTc）是最常用的评估心脏复极延迟的方法。最初，国际协调会议（ICH）E14指南建议进行彻底的QT（TQT）研究，以表征药物延长QT间期的能力。TQT研究通常在健康志愿者中进行，设计包括至少一个超治疗剂量组以及安慰剂和活性对照组。在E14指南的第三版中，ICH更新了使用浓度-QT（暴露-反应[ER]）模型作为TQT研究的替代方案。新版指出，分析数据不必来自专门的QT试验，可以在多个试验中汇总。ER建模作为TQT研究的替代方案是一项重要进展，体现了建模和模拟在药物开发中的价值。加内特等人发布了一份关于浓度QTc模型的白皮书，提出了设计研究以使用该模型为主要分析手段，并报告分析结果以支持监管提交。对于决策而言，浓度的选择将基于药物开发计划，因此可以将其视为预测变量，而无需担心不确定性。