新药格拉斯吉布治疗急性髓系白血病

2024-09-05

格拉斯吉布（Glasdegib）由美国辉瑞制药有限公司研发，是一种靶向Smoothened（SMO）蛋白质受体Hedgehog信号通路的抑制剂，与低剂量阿糖胞苷联合使用，用于治疗急性髓系白血病（AML）。2017年6月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）将其指定为罕见病用药（Orphan Drug），欧盟也在同年10月16日授予其同样的认定。2018年6月27日，辉瑞制药公司向美国FDA提交了Glasdegib的新药申请。FDA接受了这一申请，并给予其突破性治疗组合用药的认定及优先审评资格，预计在2018年12月之前完成审批。最终，FDA于2018年11月2日正式批准该药物上市，商品名为Daurismo®。

Glasdegib作为Hedgehog信号通路的有效且特异性抑制剂，通过与跨膜蛋白Smoothened（SMO）受体结合来抑制信号传导。Hedgehog信号通路在进化过程中高度保守，参与神经和皮肤干细胞的维持。在Glasdegib的作用机制中，特定配体与跨膜受体Patched 1（PTCH1）结合，激活转录调节因子（如GLI1和GLI2），并通过SMO介导的信号调节基因表达。异常激活的Hedgehog信号通路与AML的发病机制密切相关，因此对其调控可以抑制肿瘤细胞的高增殖状态。

Glasdegib与低剂量阿糖胞苷联合使用适用于治疗年龄大于75岁的新诊断AML患者，以及不适合强化诱导化疗的伴有其他疾病的患者。然而，对于严重肾功能损害或中度至重度肝功能损害的患者，尚未进行充分的研究，因此该药物不建议用于此类患者。

此外，研究表明，Glasdegib具有胚胎-胎儿毒性和可能导致QT间期延长及室性心律失常的风险，包括心室颤动和室性心动过速。