因利司然简介

2024-10-25

药物描述因利司然（Inclisiran）是一种针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）的mRNA的小干扰RNA（siRNA）。该药物含有共价连接的配体，包括三个N-乙酰半乳糖胺（GalNac）残基，有助于药物向肝细胞的传递。药物中的2’核糖部分主要以2’-F或2’-OMe核糖核苷酸形式存在，而主链中的六个末端磷酸二酯键则以硫代磷酸酯键形式存在。

因利司然的分子式为C529H664F12N176Na43O316P43S6，分子量为17284.72g/mol。其结构式涉及多种核苷酸类型，包括腺嘌呤2'-F核糖核苷酸（af）、胞嘧啶2'-F核糖核苷酸（cf）、鸟嘌呤2'-F核糖核苷酸（gf）、腺嘌呤2'-OMe核糖核苷酸（am）、胞嘧啶2'-OMe核糖核苷酸（cm）、鸟嘌呤2'-OMe核糖核苷酸（gm）和尿嘧啶2'-OMe核糖核苷酸（um）。

因利司然是无菌、无防腐剂的透明无色至淡黄色溶液，以预装注射器形式提供，每个注射器含有1.5ml溶液，其中含284mg的因利司然（以300mg因利司然钠盐形式存在）。因利司然在注射用水中配制，并可含有氢氧化钠和/或磷酸，用于将pH值调节至7.0的目标pH值。

适应症和剂量

因利司然®被批准作为饮食和他汀类药物治疗的辅助手段，用于治疗成人的原发性高脂血症，包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

剂量和管理

推荐剂量为284mg，首次注射后3个月再次给药，之后每6个月注射一次。若错过剂量少于3个月，应按原计划继续给药。若错过剂量超过3个月，则应重新开始给药时间表，首次注射后3个月再次给药，之后每6个月注射一次。定期监测LDL-C水平以评估药物效果。在开始使用司他汀类药物后，可在30天后随时检测LDL-C降低程度，无需考虑服药时间。

重要管理说明

因利司然应由医疗保健专业人员管理。注射部位应选择腹部、上臂或大腿，避免在活动性皮肤病或损伤处注射，如晒伤、皮疹、炎症或皮肤感染处。使用前应进行目视检查，确保溶液清澈、无色至淡黄色，如有颗粒物质或变色，不可使用。

如何供应

因利司然以无色至淡黄色透明溶液形式提供，每1.5ml含284mg（189mg/ml）的因利司然。溶液装在单剂量预装注射器中，每盒含1支预装注射器。储存温度应在20°C至25°C（68°F至77°F）之间，允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间运输。由Novartis Pharmaceuticals Corporation生产并分销。

副作用和药物相互作用

副作用

因利司然的临床试验数据显示，最常见的不良反应为注射部位反应（0.2%）。2.5%的因利司然治疗患者和1.9%的安慰剂治疗患者因不良反应停止治疗。

药物相互作用

未提供相关信息。

警告和注意事项

警告

警告内容包含在注意事项部分。

注意事项

非临床毒理学

在致癌性研究中，Sprague-Dawley大鼠和Rash2tg小鼠分别接受最高剂量的inclisiran，均未发现致癌性。遗传毒性测试结果显示，inclisiran无致突变或诱发突变的作用。在雄性和雌性大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，inclisiran对生育力和早期胚胎发育无负面影响。

特定人群中使用

怀孕

在确认怀孕后，应停止使用因利司然。根据作用机制，因利司然可能对怀孕患者造成胎儿伤害。目前没有关于因利司然在怀孕患者中使用的安全性和有效性的数据。

哺乳期

目前没有关于人乳中存在inclisiran及其对母乳喂养婴儿或产奶量影响的信息。动物研究表明，inclisiran在哺乳期大鼠乳汁中存在，但对乳鼠新生儿的全身吸收无影响。

儿科使用

因利司然在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年患者

在临床研究中，接受因利司然治疗的1833名患者中有981名（54%）为65岁及以上老年人，239名（13%）为75岁及以上老年人。未观察到65岁以上患者与年轻成年患者在安全性或有效性方面的显著差异。

肾损害

轻度、中度或重度肾功能不全患者无需调整剂量。因利司然尚未在终末期肾病患者中进行研究，故不清楚是否需要调整剂量。

肝损害

轻度至中度肝功能损害患者无需调整剂量。对于严重肝功能损害患者，因利司然的使用尚未进行研究。

过量和禁忌症

过量

未提供相关信息。

禁忌症

无禁忌症。

临床药理学

作用机制

因利司然是一种双链小干扰核糖核酸，与三触角N-乙酰半乳糖胺缀合，可促进肝细胞的摄取。在肝细胞内，因利司然利用RNA干扰机制指导PCSK9 mRNA的催化分解，增加肝细胞表面LDL-C受体的再循环和表达，从而增加LDL-C的摄取，降低循环中的LDL-C水平。

药效学

单次皮下注射284mg的因利司然后，LDL-C在给药后的14天内明显降低，30至180天观察到的LDL-C平均降低了38%至51%，第180天LDL-C水平仍降低了约53%。第1天和第90天的平均血清PCSK9水平在第120天和第180天分别降低了约75%和69%。在临床研究中，服用四剂因利司然后，LDL-C、总胆固醇、APOB和非HDL-C水平降低。

心脏电生理学

因利司然在3倍最大推荐剂量下不会将QT间期延长至任何临床相关的程度。

药代动力学

吸收

单次皮下给药后，在25毫克至800毫克的因利司然钠范围内，全身暴露量随剂量增加而线性增加。推荐的284mg给药方案下，血浆浓度在约4小时达到峰值，平均cmax为509ng/ml，给药后24至48小时后浓度降至无法检测的水平。血浆浓度-时间曲线下平均面积为7,980ng*h/ml。多次皮下给药后的药代动力学与单次给药相似。

分布

因利司然在相关临床血浆浓度下可与87%的蛋白质结合，表观分布体积约为500升。因利司然对降低胆固醇的靶器官肝脏具有高摄取和选择性。

消除

因利司然的终末消除半衰期约为9小时，多次给药不会导致药物在体内积累。约16%的因利司然通过肾脏排出。

代谢

因利司然主要由核酸酶代谢为不同长度的较短核苷酸，不是CYP450或转运蛋白代谢的底物。

特定人群

男性和女性患者以及种族或族裔群体

人群药效学分析结果显示，年龄、体重、性别、种族和肌酐清除率不影响因利司然的药代动力学。

肾损害患者

肾功能损害患者的药代动力学分析表明，轻度、中度或重度肾功能损害患者的Cmax和AUC分别增加了约2.3至3.3倍和1.6至2.3倍，但LDL-C降低程度相似。

肝损害患者

轻度和中度肝功能损害患者的Cmax和AUC分别增加了1.1至2.1倍和1.3至2.0倍，但LDL-C降低程度与肝功能正常患者相似。中度肝功能损害患者基线时的PCSK9水平较低，LDL-C降低程度较少。严重肝功能损害患者的使用尚未进行研究。

药物相互作用研究

因利司然的成分不是细胞色素P450酶或转运蛋白的底物、抑制剂或诱导剂。人群药代动力学分析发现，同时使用因利司然对阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的浓度无临床显著影响。因此，预计因利司然不会引起药物-药物相互作用或受到细胞色素P450酶或转运蛋白抑制剂或诱导剂的影响。

免疫原性

已评估因利司然的免疫原性，发现2%的患者在基线时具有阴性样本，5%的患者在接受因利司然治疗的18个月内产生确认的阳性。抗inclisiran抗体对因利司然的药效学、安全性或有效性无临床显著影响。然而，长期后果尚不明确。

临床研究

在三项随机、双盲、安慰剂对照试验中研究了因利司然的疗效，涉及3,660名患有高胆固醇血症、临床ASCVD或ASCVD风险增加的成年人，他们正在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗且需要额外的LDL-C降低。所有试验中，各治疗组的人口统计学和基线疾病特征平衡。

原发性高脂血症

研究Orion-10（NCT03399370）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的18个月试验，纳入1,561名ASCVD患者，以1:1比例随机接受因利司然284mg或安慰剂，分别在第1天、第90天、第270天和第450天给药。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物。

研究Orion-11（NCT03400800）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的18个月试验，纳入1,617名ASCVD或ASCVD风险增加的成年人，以1:1比例随机接受因利司然284mg或安慰剂，分别在第1天、第90天、第270天和第450天给药。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物或其他调脂疗法。

在研究1和2的综合分析中，治疗效果在预定义的亚组之间无显著差异，包括性别、年龄、种族、疾病特征、地理区域、糖尿病状态、体重指数、LDL-C水平以及他汀类药物使用强度。

HeFH患者的LDL-C降低

研究Orion-9（NCT03397121）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的18个月试验，纳入482名高胆固醇血症患者，以1:1比例随机接受因利司然284mg或安慰剂，分别在第1天、第90天、第270天和第450天给药。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物或其他调脂疗法。通过基因分型或临床标准诊断HeFH。未使用PCSK9抑制剂。

用药指南

怀孕

建议怀孕患者和可能怀孕的患者考虑胎儿的潜在风险。建议患者告知医疗保健提供者已知或疑似怀孕，以便讨论是否停用因利司然。

注射部位反应

告知患者因利司然可能会引起注射部位反应。