阿维鲁单抗加他拉唑帕里布治疗晚期实体瘤患者：JAVELIN PARP Medley 非随机试验

2024-07-19

临床前数据显示，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用时表现出协同效应；然而，目前还不清楚哪些肿瘤类型或分子亚型能够从这种组合疗法中获益。本研究旨在评估 avelumab 和他拉唑帕尼联合治疗不同肿瘤类型及分子亚型的效果。该研究是一项涵盖1b期和2期的非随机对照试验，涉及晚期实体瘤患者，纳入标准如下：非小细胞肺癌（NSCLC）；DNA损伤修复（DDR）阳性的NSCLC；三阴性乳腺癌（TNBC）；激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（ERBB2）阴性且DDR阳性的乳腺癌；复发性、铂敏感的卵巢癌（OC）；复发性、铂敏感且BRCA1/2突变的OC；尿路上皮癌；转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；DDR阳性的mCRPC；以及BRCA1/2或ATM突变的实体瘤。数据收集时间为2021年6月17日至2021年8月6日。

所有患者均接受avelumab联合他拉唑帕尼治疗。1b期的主要终点是剂量限制性毒性作用，而2期的主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、缓解时间、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期、前列腺特异性抗原进展时间和PSA反应达到50%或更高的时间（针对mCRPC），以及癌症抗原125反应（针对OC）、药代动力学、免疫原性和生物标志物。

共223名患者接受了治疗，平均年龄为63.2岁，其中117名为男性。推荐的2期剂量为avelumab 800mg每两周一次联合他拉唑帕尼1mg每日一次。2期试验中，TNBC患者的ORR为18.2%（95% CI，5.2%-40.3%）；HR阳性、ERBB2阴性且DDR阳性的乳腺癌患者的ORR为34.8%（95% CI，16.4%-57.3%）；铂敏感且BRCA1/2突变的OC患者的ORR为63.6%（95% CI，30.8%-89.1%）。BRCA1/2突变的肿瘤患者更频繁地出现缓解。在TNBC患者中观察到了持久的缓解（中位DOR [范围]，11.1 [3.4-20.4]个月）；HR阳性、ERBB2阴性且DDR阳性的乳腺癌患者（中位DOR [范围]，15.7 [3.9至≥20.6]个月）；BRCA1/2突变的OC患者（未达到中位DOR；范围，5.6至≥18.4个月）。最常见的三级或以上治疗相关不良事件为贫血（75名患者[33.6%]）、血小板减少症（48名患者[21.5%]）和中性粒细胞减少症（31名患者[13.9%]）。

该非随机对照试验显示，avelumab联合他拉唑帕尼的ORR与单独使用PARP抑制剂或ICI相当。TNBC患者、HR阳性且ERBB2阴性的DDR阳性乳腺癌患者，以及BRCA1/2突变的OC患者的DOR显著延长，这些结果值得在未来的随机临床试验中进一步研究。这些数据突显了未来在ICI和PARP抑制剂联合治疗研究中前瞻性患者选择的重要性。