把Erbb酪氨酸激酶抑制剂加到Kras抑制剂里头，或许能帮肺癌避开对老疗法的抗药性

2024-09-24

根据中期研究结果，Kras抑制剂索托拉西布与pan-erbb酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼的组合可用于治疗Kras突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尤其是那些在先前治疗中疾病已进展的患者，包括接受过单独的Kras抑制剂治疗的患者。直到最近，Kras一直被认为是一个难以成药的靶点。美国批准了首个直接针对Kras G12C突变的抑制剂——索托拉西布。医学博士、加州大学戴维斯分校综合癌症中心主任Gandara表示：“尽管索托拉西布表现出较高的无进展生存期和总生存期，但联合治疗可能进一步提高疗效并减少耐药性。”

这项研究属于codebreak 101项目的一部分，旨在通过多臂主试验评估多种靶向和非靶向抗癌药物与索托拉西布的组合效果。研究表明，ERBB/HER家族的激活可能是对Kras抑制产生耐药性的潜在机制。Gandara指出：“作为泛HER家族抑制剂，阿法替尼具备独特的优势，可作为索托拉西布的理想伴侣，并在临床前研究中显示出最佳的联合活性。”

该研究招募了晚期Kras p.G12C突变型非小细胞肺癌患者，这些患者在先前治疗中疾病已进展，包括接受过Kras G12C抑制剂治疗。他们每天接受一次索托拉西布和阿法替尼治疗，以评估药物的安全性、耐受性和有效性。

截至2021年7月，共33例患者入组，其中10例接受960mg索托拉西布联合20mg阿法替尼（队列1），23例接受960mg索托拉西布联合30mg阿法替尼（队列2）。中位治疗时间为64天。Gandara表示，联合用药的副作用与单独使用每种药物时一致，没有发现意外毒性。最常见的治疗相关不良事件为胃肠道反应（如腹泻、恶心和呕吐），每个剂量组中有30%的患者出现严重不良事件，其中最常见的为腹泻。

Gandara报告称，队列1的客观缓解率为20%，队列2为34.8%。两组中，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定的患者比例分别为70%和73.9%。在之前接受过索托拉西布治疗的五名患者中，三名疾病稳定，一名疾病进展，还有一名因不良事件退出研究。

“索托拉西布与阿法替尼的组合在之前仅接受索托拉西布治疗的患者中显示出了抗肿瘤活性，包括高度的疾病控制，这为HER家族抑制剂与Kras抑制剂的组合提供了初步证据。”Gandara说。

Gandara及其团队计划进一步评估索托拉西布加阿法替尼或其他HER家族抑制剂的效果。“了解联合用药是否会产生不同于索托拉西布单药治疗的耐药性信息将非常重要，目前这些研究正在进行中。”

这项研究的一个局限是需要更长时间的随访来全面评估组合治疗的效果。

更多信息:

AACR会议是一个国际癌症研究会议，专注于癌症治疗领域的讨论。更多详情可在AACR官方网站上查看。