鲁索替尼对重症新冠患者没啥明显效果

2024-07-12

这项随机试验显示，鲁索替尼（ruxolitinib）联合标准治疗（SoC）对于COVID-19重症患者的临床改善并未显示出显著加速的效果，但鲁索替尼组的临床改善在数值上更快。与对照组相比，鲁索替尼组在第14天的胸部CT改善更为明显（18[90%] vs 13[61.9%]；P= .0495）。对照组28天的死亡率为14.3%。鲁索替尼组未出现死亡或病情恶化的情况。这些数据为未来试验提供了依据，以确定鲁索替尼能否降低恶化和死亡的总体发生率。鲁索替尼组患者的淋巴细胞恢复时间显著缩短（5 [IQR，2-7] 天 vs 8 [IQR，2-11] 天；P= .033）。淋巴细胞减少的快速恢复具有临床意义，因为淋巴细胞减少与不良预后相关。鲁索替尼组中淋巴细胞减少的持续时间较短与SARS-CoV-2特异性IgM平均峰值水平较高相一致。对照组中有4例临床恶化患者，其中3例转入ICU并需要有创机械通气。对照组中的三名患者最终死于呼吸衰竭。入组时，两组患者的人口统计学和临床特征是平衡的。皮质类固醇和抗病毒药物的使用在对照组和鲁索替尼组之间具有可比性。

目前的随机试验还发现，鲁索替尼的耐受性良好，血液学和非血液学毒性较低。所有鲁索替尼组患者均完成整个给药过程直至出院，而对照组因病情恶化需要更强化的支持治疗。与对照组相比，基于SoC添加鲁索替尼并未增加不良事件的风险。两组之间不良事件的总体发生率相似。尽管大多数不良事件发生在1级或2级，但对照组中3级或4级的不良事件和严重不良事件更为常见。鲁索替尼组中仅发生2起3级不良事件，且短暂且可逆。鲁索替尼组中没有发现意外或未知的不良事件。鲁索替尼在减少全身炎症方面的治疗作用可能会延迟病毒载量的清除并损害SARS-CoV-2特异性抗体的产生。然而，在目前的研究中，鲁索替尼组和对照组之间病毒RNA载量或持续时间以及IFN-α2和IFN-γ水平没有显著差异。有趣的是，鲁索替尼组的SARS-CoV-2特异性IgM平均峰值水平高于对照组，而两组间SARS-CoV-2特异性IgG平均峰值水平无显著差异。这些有利的副作用特征支持以相同或更高剂量的鲁索替尼剂量方案启动大规模临床试验，以期改善结局。

本研究发现，在SoC治疗中加入鲁索替尼能显著缓解严重COVID-19中的细胞因子风暴，这证明了使用鲁索替尼减少全身炎症的合理性。在两份已发表的尸检报告中，发现严重的免疫损伤不仅限于肺部，还涉及其他器官，没有明显的病毒包涵体，表明细胞因子风暴的重要性，而非直接的病毒感染损伤。肺泡中浸润的免疫细胞主要是巨噬细胞和单核细胞，与细胞因子变化的发现一致。特别是，与对照组相比，IL-6、神经生长因子β、IL-12(p40)、迁移抑制因子、MIP-1α、MIP-1β和VEGF的水平显著降低。这些细胞因子中，IL-6已被报道在细胞因子介导的器官功能障碍和组织损伤中发挥关键作用。MIP-1α和MIP-1β是将活化的单核细胞/巨噬细胞和其他细胞募集到感染部位的关键趋化因子。VEGF参与毛细血管通透性增加综合征。这些结果表明，鲁索替尼可能通过靶向多种关键细胞因子而非任何特定细胞因子来发挥作用，这些细胞因子可用作未来鲁索替尼试验的替代生物标志物。

本研究有若干局限性。首先，由于试验中心在大流行结束时没有符合条件的患者，样本量较小，且少数终点达到统计学意义。本研究期间的安全性有利，但需要在不同种族或疾病状态的更大患者队列中进行进一步测试。其次，用于评估主要终点的顺序量表存在一些局限性。由于疫情的严重性，即使患者在CT扫描和临床症状方面有明显改善，在出院前仍要求鼻导管吸氧（<2 L/min），这可能导致非统计显著性的临床改善结果。最后，由于缺乏先前数据以及对鲁索替尼治疗肺炎的未知安全性特征的担忧，本研究未包括重症患者或依赖有创呼吸机的患者。因此，结论仅限于重症COVID-19患者。然而，这项研究是首个基于新治疗原理的关于在重症COVID-19患者中使用鲁索替尼的随机对照试验。这些发现产生了假设，需要更多更大规模的对照研究来确认鲁索替尼治疗的潜在益处。然而，这些早期数据对未来使用鲁索替尼或其他JAK1/2抑制剂的试验提供了有价值的参考。