图卡替尼在对付HER2驱动的癌症方面挺管用的

2024-07-13

在一组456种人类癌细胞系中，图卡替尼tucatinib展现出了高效的选择性活性，其作用主要集中在具有HER2扩增的细胞系（包括乳腺和非乳腺类型），特别是对曲妥珠单抗产生耐药性的模型。在HER2阳性的人群中，图卡替尼tucatinib的反应与HER2驱动的信号强度密切相关。单用图卡替尼tucatinib在HER2阳性乳腺癌异种移植模型中能够诱导肿瘤缩小，并且与曲妥珠单抗联用可以实现对HER2/PI3K/AKT信号通路的完全和持续阻断。图卡替尼/曲妥珠单抗组合的疗效与目前的标准疗法曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西他赛组合相当，但图卡替尼/曲妥珠单抗组合无需停药假期即可达到相同疗效。对于同时表达雌激素受体(ER; HER2+/ER+)的情况，图卡替尼tucatinib与CDK4/6抑制剂及ER抑制剂联合使用也显示出疗效，这可能为治疗难治性HER2阳性乳腺癌提供了新策略。这些数据支持进一步扩大图卡替尼的临床研究，并将其作为与其他新的和已批准的HER2驱动恶性肿瘤靶向治疗联合使用的潜在伙伴。在456种人类癌细胞系中，将图卡替尼的抗增殖活性与两种已获批的HER2靶向药物拉帕替尼和来那替尼的抗增殖活性进行了对比。尽管图卡替尼的IC50值范围较广，覆盖了4个数量级，但只有少数细胞系（28/456；约6%）对图卡替尼敏感，其阈值低于1μmol/L，相当于临床可达到的血浆浓度。相比之下，拉帕替尼（16%）和来那替尼（92%）的反应更为广泛。盲法筛选51种受体和非RTK后确认，HER2和EGFR是图卡替尼在竞争性结合测定中唯一被抑制的研究激酶。激酶测定显示，图卡替尼对HER2的亲和力比EGFR低290倍以上，比HER3（具有较弱的激酶活性）和HER4低1000倍以上。相反，拉帕替尼对HER2和EGFR的效力相同，而来那替尼对所有四种HER家族受体的效力相同。尽管存在显著的特异性差异，但HER2扩增子的存在仍然是对每个分子反应的主要决定因素。由于HER2扩增频率较高，不同分子之间的反应在乳腺癌细胞系中呈现强烈正相关。在HER2阳性乳腺细胞系亚组中，对图卡替尼的反应与高表达的总HER2、磷酸化HER2Y1248和磷酸化EGFRY1068高度相关，表明HER2驱动信号与图卡替尼反应之间存在显著关联。

为了研究图卡替尼tucatinib在乳腺癌以外的应用潜力，我们分析了有无HER2扩增的上消化道癌细胞系对图卡替尼tucatinib的反应，发现激活的HER2信号与图卡替尼tucatinib反应之间存在类似的相关性。在21种胃癌细胞系中，最敏感的5种均携带HER2扩增子。高水平的总HER2和磷酸化HER2Y1248、总EGFR和磷酸化EGFRY1068/Y1173以及磷酸化AKTS473/T308也与HER2阳性胃癌细胞系对图卡替尼的反应相关。

为了探索图卡替尼tucatinib在乳腺癌以外的其他反应驱动因素，我们还研究了HER2受体突变的影响。结果显示，图卡替尼tucatinib的反应与HER2受体在多种细胞系中的突变状态无关。与图卡替尼敏感的HER2阳性乳腺癌细胞系相比，携带HER2突变的细胞系对图卡替尼缺乏反应，这可能是由于基线时磷酸化HER2、EGFR和HER3水平相对较低所致。