图卡替尼对UGT1A1的抑制挺明显的

2024-07-13

图卡替尼tucatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。尽管该药物已被广泛应用于临床，但目前尚缺乏对其在UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)抑制作用及其潜在药物相互作用(DDIs)风险的系统研究。本研究旨在全面探讨图卡替尼tucatinib对重组人UGT及混合人肝微粒体(HLM)的抑制作用，并通过体外-体内外推法(IVIVE)评估其潜在的DDI风险。研究结果显示，图卡替尼tucatinib对多种重组UGT表现出显著的抑制作用。

具体而言，图卡替尼tucatinib对UGT1A4、UGT2B4和UGT2B7的抑制作用较弱，而对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B15和UGT2B17则显示出较强的抑制作用，其IC50值介于0.53μM至15.50μM之间。此外，图卡替尼tucatinib还显著抑制了HLM中雌二醇和SN-38的葡萄糖醛酸化，IC50值分别为46.83μM和1.33μM。定量分析表明，图卡替尼tucatinib与主要通过肝脏或肠道UGTs代谢的药物（如UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B15和UGT2B17）联用，可能通过抑制葡萄糖醛酸化而导致潜在的DDIs风险。因此，应特别关注图卡替尼tucatinib对肝脏和肠道UGTs的影响，以避免不必要的临床DDIs风险。

另外，已有研究显示图卡替尼tucatinib是CYP3A的强抑制剂。人体药代动力学研究表明，同时使用图卡替尼tucatinib和CYP3A4底物（如咪达唑仑）可使咪达唑仑的AUC0-inf增加5.7倍，从而可能引发临床DDI。

II相代谢的主要目标是提高代谢物的亲水性，使其易于排出体外。UGTs参与了内源性化合物和约35%的药物代谢，是最重要的II相代谢酶之一。UGT活性的抑制可能会显著影响DDI的风险。此前的研究表明，多种TKI能有效抑制UGTs的活性。例如，达沙替尼或伊马替尼与某些药物联用时，可通过抑制UGT1A1、UGT1A9和UGT2B15的活性而增加对乙酰氨基酚的暴露浓度，进而增加肝毒性的风险。此外，吉非替尼、达拉非尼和奥希替尼均能有效抑制UGT1A1的活性，从而导致伊立替康的活性代谢物（SN-38）的AUC显著增加，引发腹泻和中性粒细胞减少等临床不良反应。FDA已声明图卡替尼tucatinib为UGT1A1的抑制剂，我们的研究数据进一步证实了图卡替尼tucatinib对UGT1A1的明显抑制作用。